PNAS | 警惕！少年时一次醉酒，不仅永久改变大脑，而且更容易酗酒会成瘾

早期的首次醉酒是后期酗酒和酒精成瘾的关键风险因素，例如在13岁之前首次酒精中毒的人发生酒精成瘾的可能性是19岁或以后酒精中毒大学生的3倍以上。目前大多数研究已经检测了长期饮酒对海马体和大脑的影响，然而，对于第一次醉酒等风险因素对大脑的影响知之甚少。

2022年8月28日，德国海德堡大学Sidney B. Cambridge和德国科隆大学Henrike Scholz团队合作在PNAS 杂志在线发表题为“Single-dose ethanol intoxication causes acute and lasting neuronal changes in the brain”的研究论文，为了探究早期的首次饮酒到酗酒成瘾这一过程中大脑的变化，该研究让未接触过酒精的小鼠利用注射的方式使它们首次经历急性酒精中毒，以检测醉酒前后海马体中蛋白的变化。

通过在大脑的控制中心——海马体中筛选2,000多种蛋白，发现在乙醇暴露后有72种蛋白突触丰度提高了两倍，其中包括线粒体蛋白和对神经元形态重要的蛋白质。基于这些候选蛋白质，该研究发现一次酒精刺激后，将持久影响这些小鼠发生的急性分子、细胞和行为变化。本文通讯作者Henrike Scholz教授也表示，这个过程在不同物种间的保守性，意味着相似的情况同样可以发生在人类身上，这可能是学习与记忆行为中普遍存在的细胞过程。在青少年时就经历第一次酒精中毒的人，此后出现酒精中毒以及酒精成瘾的风险都更高，而这项最新研究揭示的机制就可能解释这一相关性。

早期的首次酒精中毒是后期酗酒和酒精成瘾发展的关键风险因素。海马体在青春期期间特别容易受到酒精中毒的影响，而海马体介导的行为对乙醇的急性影响很敏感。然而，大多数研究已经检查了慢性乙醇暴露对海马体和大脑的影响，而对于第一次早年中毒等关键风险因素的急性神经元相关性知之甚少。

该研究发现酒精依赖性的分子改变，这些改变反过来可以形成单一急性酒精中毒后持久细胞变化的基础。并将“持久”定性定义为在原始酒精刺激之外持续存在的可塑性、细胞变化。

这种持续性变化类似于长时程增强 (long-term potentiation, LTP)，特指一种在实验上持续数小时但被认为是学习和记忆的基础的可塑性过。急性酒精暴露后的持久变化可能是药物联想记忆的基础-相关奖励。因此，识别持久的酒精依赖性变化是了解急性饮酒如何发展为慢性酒精滥用的重要第一步。

然后，研究者们进行了突触蛋白质组筛选，因为突触是神经元传递、可塑性和信息存储的主要场所。于是研究者获取了年轻小鼠（产后日P30，作为青春期前期）的离体海马切片，发现了几十种蛋白质，进一步筛选鉴定了细胞骨架和线粒体蛋白质，包括线粒体蛋白簇和两种结构蛋白 MAP6 和ankyrin-G，它们在一次乙醇刺激下显著改变了它们的突触丰度，表明首次接触酒精后神经元形态和线粒体运输的变化。

有趣的是，研究者利用双光子显微镜对形态学和线粒体动力学的变化进行成像和表征成像，结果证实1) 急性酒精给药后脊柱周转增加了两倍，突触前boutons 消除增加，表明结构可塑性增加；2) 急性乙醇中毒后线粒体迁移率显著增加。这暗示线粒体运输和乙醇的持久影响可能影响乙醇相关行为，在果蝇和小鼠行为测试中也分别得到验证。

总之，为了更好地了解从零星饮酒到慢性酒精滥用转变的大脑变化，该研究确定了单一酒精暴露对分子、细胞和行为水平的不同影响。与学习和记忆过程类似，这个想法是发现可以介导持久的酒精奖励的记忆持久变化。

通过对急性酒精暴露小鼠的大脑进行成像，发现乙醇会引起突触形态、轴突初始节段和线粒体运输的持久变化。在果蝇中，特异性敲除线粒体运输消除了积极的酒精奖励记忆。这些机制可能揭示早期首次酒精中毒是后来酗酒和酒精成瘾发展等关键风险因素的原因。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2122477119

转自：“iNature”微信公众号

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