Cell Host & Microbe | 南方医科大学周宏伟/何肖龙等揭示克罗恩病的发病调控新机制

克罗恩病 (Crohn’s disease, CD) 是一组肠黏膜非特异性慢性炎症反应性疾病，是炎症性肠病的主要亚型。近些年，在原本的低发病地区-亚洲以及东欧地区，特别是在中国，该病的发病率出现惊人的上升，已经成为一种全球性疾病。模式识别受体NOD2 (nucleotide oligomerization domain 2) 能够感知细菌细胞肽以调节宿主免疫和维持体内平衡。NOD2 的功能丧失突变与克罗恩病相关，但微生物因素的变化如何影响 NOD2 信号传导和宿主病理学尚不清楚。

2022年8月31日，南方医科大学周宏伟、何肖龙与格罗宁根大学Rinse K. Weersma合作（本研究的共同一作为南方医科大学的高杰、赵芯梅、胡世贤和黄祯荷）在Cell Host & Microbe 杂志在线发表题为“Gut microbial DL-endopeptidase alleviates Crohn's disease via the NOD2 pathway”的研究论文，该研究证明了厚壁菌门肽聚糖重塑酶DL-内肽酶增加了肠道中的NOD2配体水平并影响了结肠炎的结果。全球队列 (包括中国、美国、荷兰、西班牙，n = 857) 的宏基因组分析显示，克罗恩病患者的 DL-内肽酶基因丰度在全球范围内下降，并且与结肠炎呈负相关。

来自具有低 DL-内肽酶活性的克罗恩病患者的粪便微生物群使小鼠易患结肠炎。给予 DL-内肽酶，而非活性位点突变体，能够通过 NOD2 途径缓解结肠炎。总之，该研究表明DL-内肽酶的消耗通过 NOD2 信号传导促进克罗恩病发病机制，为治疗克罗恩病提供可修饰的靶点。

核苷酸寡聚结构域 2 (nucleotide oligomerization domain 2, NOD2) 受体是一种经典的模式识别受体，可感知特定的微生物肽聚糖片段，包括胞壁酰二肽 (MDP) 和 N-乙酰氨基葡萄糖 (NAG)-MDP。NOD2的激活参与了许多生理过程，包括免疫训练、上皮再生、胰岛素抵抗、疫苗接种反应，以及促进抗PD-L1免疫治疗的效果。

由基因突变引起的 NOD2 感知受损与克罗恩病 (CD)、布劳综合征、哮喘、关节炎和许多其他疾病有关。NOD2 中的功能丧失突变是 CD 的最强风险因素。西方人群中近 50% 的家族性 CD 病例与三个突变相关，这些突变都会损害 NOD2 配体识别，表明 NOD2 信号传导在介导宿主稳态中的关键作用。

除了受体缺陷外，NOD2 配体缺乏是否会影响 NOD2 信号传导仍然很大程度上未知。肽聚糖是细菌细胞壁的主要结构成分，据估计，我们的肠道中几乎有 10-100 g 肽聚糖，它们可以在细菌生长和成熟过程中以可溶性片段的形式释放。肽聚糖水解酶 (peptidoglycan hydrolases, PGHs) 是一组酶，根据肽聚糖上的切割位点可分为 8 个亚型，催化肽聚糖重塑的途径，因此有可能影响肽聚糖片段的组成和丰度。

尽管我们的肠道中存在大量肽聚糖，但 PGHs 在催化肽聚糖重塑方面是否是多余的仍不清楚。由于个体之间的肠道微生物群差异很大，肠道微生物群组成的破坏可能导致 PGHs扰动和 NOD2 配体缺乏是合理的。

该研究证明了厚壁菌门衍生的 DL-内肽酶对于 NOD2 配体的产生至关重要。此外，还发现 DL-内肽酶基因丰度在 CD 患者中普遍下降，并且与结肠炎活动呈负相关。来自具有低 DL-内肽酶活性的 CD 患者的粪便微生物群使小鼠易患结肠炎。基于DL-内肽酶的治疗，包括使用产生 DL-内肽酶的唾液乳杆菌 (L. salivarius) 菌株或 mifamurtide 均可通过 NOD2 有效缓解结肠炎。

总之，该研究表明细菌 DL-内肽酶对于 CD 发病机制中 NOD2 信号传导的调节至关重要，从而为治疗 CD 提供了有希望的策略。鉴于 NOD2 信号传导涉及广泛的生理活动，调节DL-内肽酶进而治疗克罗恩病可能具有重要的生物学和临床意义。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(22)00395-X#

转自：“iNature”微信公众号

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