AJRCCM（IF=31）| 广州医科大学苏金/罗群/王欣璐发现成纤维细胞活化蛋白的检测可以评估间质性肺病的促纤维化活性

肺成纤维细胞的持续活化和由此产生的细胞外基质的过度合成对间质性肺病 (ILD) 患者是有害的事件。肺活检是 ILD 纤维化状态的主要评估技术，这是引发急性恶化的主要风险因素。成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 是众所周知的活化成纤维细胞表面生物标志物，但其在 ILD 中的表达模式和诊断意义尚不清楚。

2022年8月19日，广州医科大学苏金，罗群及王欣璐在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine（IF=31）在线发表题为“Comprehensive Analysis of Fibroblast Activation Protein (FAP) Expression in Interstitial Lung Diseases (ILDs)”的研究论文，该研究旨在全面研究 FAP 的表达强度是否可用作定量估计/测量 ILD 肺中活化成纤维细胞数量的潜在读数。该研究首次发现在肺成纤维细胞激活事件的早期，FAP 表达在低剂量促纤维化细胞因子的反应中显著上调。

单细胞测序数据进一步表明，ILD 肺中几乎所有 FAP 阳性细胞都是产生胶原蛋白的成纤维细胞。免疫组织化学分析证实，FAP 表达水平与 ILD 患者肺活检切片上成纤维细胞病灶的丰度密切相关。该研究发现 FAPI PET 示踪剂 (FAPI SUVtotal) 的总摄取量与 ILD 患者的肺功能下降显著相关。总之，该研究结果强烈支持 FAP 的体外和体内检测可以评估 ILD 的促纤维化活性，这可能有助于早期诊断和选择合适的治疗窗口。

纤维化是细胞外基质 (ECM) 因反复或慢性损伤而过度积累的过程，几乎可以发生在任何实体器官中，据估计，它会导致 45% 的人类因各种原因死亡。在过去的二十年中，开发抗纤维化策略的大部分努力都集中在一种称为特发性肺纤维化 (IPF) 的独特适应症上，因为它代表了最致命的肺纤维化形式。影响全球约 500 万人的 IPF 是多种形式的间质性肺病 (ILD) 之一，占所有 ILD 病例的 20-30%。 常见的 ILD 原因包括职业/环境暴露和结缔组织病 (CTD)。

无论任何病因，所有 ILD 都有两个组织学特征：不同程度的炎症和纤维化。胸部的高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 成像虽然现在作为 ILD 的一线诊断工具，但只有在形成典型的瘢痕组织时才能确认纤维化，从而导致诊断延迟。外科肺活检 (SLB) 标本的组织病理学检查是目前识别临床和放射学上无法分类的 ILD 的“金标准”。然而，这种侵入性技术的临床应用受到相对复杂性、成本和急性恶化风险的限制。上述 ILD 中的诊断难题突出了验证那些可以用非侵入性体内方法检测到的分子标记的必要性。

成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 是一种 97 kDa 的 II 型跨膜丝氨酸蛋白酶，具有极长的细胞外结构域，已知在正常成纤维细胞或恶性上皮细胞中不表达，但在涉及细胞外基质的多种疾病中由反应性基质成纤维细胞高度表达重塑，例如癌症、关节炎、纤维化和动脉粥样硬化。大多数最近的 FAP 相关出版物主要集中在两个感兴趣的领域，靶向治疗和分子成像。

最近，两项研究详细说明了表达 FAP 抗体的工程化 T 细胞通过消耗那些表达 FAP 的肌成纤维细胞来减轻心脏纤维化的能力。 FAP 特异性抑制剂 (FAPI) 最初是作为抗癌药物开发的，最近已发展为放射性药物。值得注意的是，FAPI-PET/CT 成像在示踪剂注射后 10 分钟仍表现出高信背景比，这是由于其具有多种优点，例如病理组织快速高吸收、在正常组织中的积累极低以及从肾脏快速清除（注射后 15 分钟）。

关于 FAP 和 ILD 之间的联系，已经提出了两个方面的证据。 对 8 个 IPF 肺组织切片的早期初步研究报告称，FAP 表达位于 IPF 肺正在进行的纤维化区域内，而不是邻近的正常肺组织。在实验性肺纤维化中，FAP 对疾病结果的贡献似乎高度依赖于模型诱导的起始损伤。因此，FAP 在肺成纤维细胞活化过程中以及在各种类型的 ILD 中的详细表达模式仍不清楚。因此，本研究通过几种具有数量性状的实验方法来研究这些问题，包括定量 PCR、蛋白质印迹、单细胞测序和 FAP 靶向 PET/CT。

该研究首次发现在肺成纤维细胞激活事件的早期，FAP 表达在低剂量促纤维化细胞因子的反应中显著上调。单细胞测序数据进一步表明，ILD 肺中几乎所有 FAP 阳性细胞都是产生胶原蛋白的成纤维细胞。免疫组织化学分析证实，FAP 表达水平与 ILD 患者肺活检切片上成纤维细胞病灶的丰度密切相关。该研究发现 FAPI PET 示踪剂 (FAPI SUVtotal) 的总摄取量与 ILD 患者的肺功能下降显著相关。总之，该研究结果强烈支持 FAP 的体外和体内检测可以评估 ILD 的促纤维化活性，这可能有助于早期诊断和选择合适的治疗窗口。

参考消息：

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202110-2414OC

转自：“iNature”微信公众号

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