Science子刊 | 连发2篇！清华大学董晨等团队揭示维持成熟Th17细胞谱系的新机制

RORγt 是 T 辅助 17 (TH17) 细胞的谱系特异性转录因子，是治疗 TH17 相关疾病的有吸引力的药物靶点。尽管 RORγt 在早期 TH17 细胞分化中的关键作用已得到广泛认可，但其在成熟 TH17 细胞维持中的作用仍然很大程度上未知。

2022年8月26日，清华大学董晨及王小虎共同通讯在Science Advances 在线发表题为“RORγt expression in mature TH17 cells safeguards their lineage specification by inhibiting conversion to TH2 cells”的研究论文，该研究表明成熟 TH17 细胞中 Rorc 的遗传缺失抑制了它们的致病功能。

从机制上讲，RORγt 的缺失导致关键 TH17 特异性基因位点的染色质结构闭合，特别是在“超级增强子”区域。出乎意料的是，RORγt 直接结合并抑制 Il4 转录，而药物或基因靶向 RORγt 导致 TH17 细胞在体外和体内自发转化为 TH2 样细胞。因此，该研究结果揭示了 RORγt 在效应 TH17 细胞中在维持 TH17 细胞程序和限制 TH2 细胞转化方面的双重关键功能，为 RORγt 的治疗靶向提供了以前未确定的考虑因素。

另外，2022年7月27日，清华大学/上海交通大学董晨团队（清华大学为第一单位）在Science Advances 在线发表题为“SMAD4, activated by the TCR-triggered MEK/ERK signaling pathway, critically regulates CD8+ T cell cytotoxic function”的研究论文，该研究检查了 SMAD4（TGF-β 信号通路中的核心成分）在 CD8+ T 细胞中的作用。出乎意料的是，该研究发现 SMAD4 在肿瘤和感染模型中对促进 CD8+ T 细胞功能至关重要。 SMAD4 介导的 CD8+ T 细胞活化和细胞毒性的转录调节依赖于 T 细胞受体 (TCR) 而不是 TGF-β 信号通路。在 TCR 激活后，SMAD4 易位到细胞核中，上调了编码 TCR 信号成分和 CD8+ T 细胞中细胞毒性分子的基因，从而增强了 T 细胞的功能。生化上，SMAD4 在 TCR 激活后被 ERK 在 Ser367 残基处直接磷酸化。因此，该研究研究证明了 SMAD4 在促进 CD8+ T 细胞介导的细胞毒性免疫中的关键但出乎意料的作用。

激活后，CD4+ T 细胞响应各种先天信号分化成不同的亚群，包括 T 辅助 (TH) 1、TH2、TH17、调节性 T (Treg) 和 T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞。 TH17 细胞在防止细胞外病原体和维持粘膜稳态方面很重要，而失调的 TH17 细胞会导致慢性炎症和自身免疫性疾病。TH17 细胞的发育由细胞因子转化生长因子-β (TGF-β) 和白细胞介素-6 (IL-6) 联合启动，中期由 IL-21 扩增，在中期由 IL-23 进一步增强。后期，涉及转录因子、表观遗传因子和环境线索的多层调控。针对 TH17 细胞相关因子的药物，如 IL-23、IL-6R、IL-1、IL-17A、IL-17RA、IL-17F 和 Janus 激酶 1/3，已被证明可治疗多种疾病。

与 TH1 和 TH2 细胞相比，TH17 细胞，至少是那些在体外产生的细胞，被认为是高度不稳定和可塑性的，这可能是因为它们固有的干细胞样基因表达特征 。在 Treg、TH1 和 TH2 极化条件下培养成熟的 TH17 细胞分别导致 FOXP3、干扰素-γ (IFN-γ) 和 IL-4 上调。据报道，在体内，TH17 细胞在转移到淋巴细胞减少的小鼠体内或在炎症条件下（如实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)）转化为产生 IFN-γ 的 T 细胞，这被认为对其致病性很重要。同时，据报道 TH17 细胞获得 Tfh 表型以驱动在 Peyer 斑中产生产生免疫球蛋白 A (IgA) 的生发 B 细胞 ，据报道在严重哮喘患者中产生产生 IL-17A 的 TH2 细胞群。

TH 谱系特异性转录因子介导 T 细胞命运承诺和替代细胞命运的阻断。视黄酸相关孤儿受体 γt (RORγt) 在 TH17 细胞分化的早期在 IL-6 和 TGF-β 刺激后诱导，在 TH17 细胞的谱系定型阶段具有关键作用 。RORγt 通过与其他转录因子协同激活转录，特异性结合并调节 TH17 相关基因，例如 Il17a、Il17f 和 Il23r。因此，通过小分子基因或药理学靶向 RORγt 可有效改善 TH17 相关炎症性疾病，包括 EAE、银屑病、关节炎、结肠炎和肾小球肾炎，特别是在预防性疾病模型中。然而，没有一种 RORγt 抑制剂在人体临床试验中通过了 2 期研究，这引起了人们对靶向 RORγt 的安全性和效率的担忧。

尽管谱系特异性转录因子在 T 亚群发育中是必不可少的，但它们在成熟 T 细胞中的功能似乎是不同的。例如，持续的 FOXP3 表达是维持成熟 Treg 细胞的谱系稳定性和抑制功能所必需的 。然而，T-box 转录因子 (T-bet) 在维持成熟 TH1 细胞中 IFN-γ 表达方面的功能有限。成熟 TH2 细胞中GATA3 维持 IL-5 和 IL-13的表达很重要，但对IL-4 不太重要。与 RORγt 在 TH17 细胞分化中的明确功能相比，其在维持成熟 TH17 程序中的作用尚不完全清楚。

在这项研究中，发现成熟的 TH17 细胞需要 RORγt 表达来维持其谱系身份和致病性，至少部分通过调节 TH17 相关超级增强子 (SE) 的染色质可及性。出乎意料的是，该研究发现 RORγt 在直接抑制 IL-4 表达并因此抑制 IL-4 依赖性 TH2 程序中的关键作用。这些数据为 TH17 细胞生物学提供了重要的见解，对治疗 TH17 相关疾病具有重要意义。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn7774

转自：“iNature”微信公众号

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