Science Advances | 空军军医大学景达团队发现脉冲电磁场对辐射引起的骨质流失具有高特异性保护作用

放射治疗可提高肿瘤治愈率和存活率；然而，放射治疗引起的骨损伤仍然是一个普遍存在的问题，缺乏有效的对策，尤其是考虑到肿瘤复发的风险。

2022年8月24日，空军军医大学景达团队在Science Advances 在线发表题为“High-specificity protection against radiation-induced bone loss by a pulsed electromagnetic field”的研究论文，该研究报告了一种基于无创电磁场 (EMF) 的高特异性保护技术。与其他波形相比，15 Hz 和 2 mT 的独特脉冲 EMF (PEMF) 可诱导显著的 Ca2+ 振荡，并在成骨细胞中产生强劲的 Ca2+ 尖峰。该波形参数通过特异性调节成骨细胞来显著抑制放射治疗引起的骨丢失，而不影响其他骨细胞类型或肿瘤细胞。

从机制上讲，原发性纤毛被确定为成骨细胞中的主要 PEMF 感应器，分化的纤毛表达主导着成骨细胞和肿瘤细胞之间不同的 PEMF 敏感性。PEMF 诱导的独特  Ca2+ 振荡取决于polycystins-1/2 和内质网之间的相互作用，从而激活 Ras/MAPK/AP-1 轴和随后的 DNA 修复 Ku70 转录。总之，该研究以非侵入性、成本效益高和高度特异性的方式介绍了一种以前未知的对抗辐射引起的骨损伤的方法。

放射治疗，无论是单独的还是与手术相结合的，都是最常见的肿瘤治疗方法之一。据估计，全世界有近 1000 万癌症患者（每年大约一半的新癌症病例）接受放射治疗。放射治疗技术的快速发展正在不断延长患者的生存时间，提高恶性肿瘤的治愈率（例如，前列腺癌和乳腺癌的 10 年生存率分别达到了约 95% 和 85%），放疗相关的不良反应越来越受到关注。由于矿物质成分含量较高，骨骼具有比其他组织吸收更多辐射能量的能力，而放射治疗引起的骨损伤也仍然是一个常见且棘手的临床问题。

辐射引起的骨损伤包括骨量的快速损失、骨脆性和骨折易感性增加，以及骨坏死的风险增加。临床数据表明，大约 20% 的乳腺癌患者在放疗后会出现病理性肋骨骨折。16% 至 37% 的宫颈癌患者在接受局灶放疗后出现骨盆骨折。此外，已发现局灶性放射治疗可诱导癌症患者的骨矿物质密度 (BMD) 进行性全身性降低。考虑到大多数癌症患者是中年或老年人，可能患有各种原发性疾病（如骨质疏松症和糖尿病），放射治疗加剧了脆性骨折和骨坏死的风险。

辐射诱导骨损伤的主要机制是通过抑制骨形成而不是刺激骨吸收。成骨细胞对电离辐射高度敏感。当骨骼暴露于辐射时，成骨细胞的生长、存活和功能成熟会受到显著抑制。成骨细胞也比未分化的间充质干细胞更容易受到电离辐射的影响。辐射主要针对成骨细胞中的 DNA 分子并诱导一系列 DNA 损伤事件，其中 DNA 双链断裂 (DSB) 是最有害的，导致基因组信息的大量丢失和细胞死亡。细胞启动非同源末端连接 (NHEJ) 以修复 DSB，这是 Ku70/80 异二聚体与 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基 (DNA-PKcs) 之间相互作用所必需的 。特别是，位于断裂 DNA 末端附近的 Ku70 在识别、结合和桥接受损 DNA 以及维持 NHEJ 复合物的稳定性方面发挥着关键作用。此外，Ku70 能够防止独立于 DSB 修复的细胞死亡。

临床上治疗骨质疏松症的常用药物包括抗吸收双膦酸盐和合成代谢甲状旁腺激素 (PTH)。与对辐射引起的骨脆性以及骨坏死风险增加的双膦酸盐类药物的疗效有限相比，PTH 对放射性骨损伤的治疗更具确定性。然而，PTH 不仅价格昂贵，而且已知除了防止骨质疏松症外，它还能刺激肿瘤生长，并被美国食品和药物管理局 (FDA) 列为癌症患者的禁用药物。因此，开发具有安全性、成本效益和高度特异性的抗辐射相关骨损伤的方法具有重要的临床意义。

骨压电特性的发现提高了引入外源电磁信号来调节骨细胞生物学的可能性。在 40 年前，人们发现使用低频和低强度的电磁场 (EMF) 可以极大地加速骨折愈合，随后 FDA 批准了其在骨科中的应用。越来越多的证据表明，EMF 暴露（5 至 100 Hz，0.5 至 10 mT）刺激成骨细胞生长和分化并促进成骨。然而，关于 EMF 研究的主要障碍是难以确定特定骨病的最佳波形和参数方案，以及难以阐明 EMF 感觉和骨细胞信号转导的机制。

原发性纤毛作为从细胞表面发出的孤立的、不运动的、毛发状的突起，可以检测外部生物物理信号（例如，机械刺激）。已经表明，成骨细胞富含原发性纤毛的表达，而大多数癌细胞可能缺乏原发性纤毛。因此，基于原发性纤毛的潜在差异表达，评估 EMF 是否可以在不改变肿瘤细胞活性的情况下特异性抵抗放疗引起的骨丢失将是有趣的。

在这项研究中，发现以前未知的 15 Hz 和 2 mT 脉冲 EMF (PEMF) 波形在受照射的成骨细胞中诱导了最显著的信号反应，其特征是独特的细胞内钙 ( Ca2+) 振荡与多个强大的  Ca2+ 尖峰形成。该波形参数通过特异性调节各种骨细胞中成骨细胞的活性来显著抑制放射治疗引起的骨丢失。发现原发性纤毛的差异表达主导了成骨细胞和肿瘤细胞对 PEMF 的不同敏感性。

机制上，原发性纤毛在受照射的成骨细胞中充当“PEMF 感应器”，通过多囊蛋白-1/2 (PC-1/2) 和内质网 (ER) 之间的相互作用启动  Ca2+ 动力学，并促进随后的 Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/AP-1 轴介导的核 Ku70 激活。此外，在成骨细胞中缺乏 Ku70 的受辐射小鼠中，PEMF 诱导的骨增加减弱。总之，该研究以非侵入性、成本效益高和高度特异性的方式介绍了一种以前未知的对抗辐射引起的骨损伤的方法。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq0222

转自：“iNature”微信公众号

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