Autophagy | 广州医科大学李卫等团队揭示原发性卵巢功能不全的潜在发病机理

原发性卵巢功能不全 (Primary ovarian insufficiency, POI)，也称为卵巢早衰，是一种人类卵巢缺陷，其特征是 40 岁之前卵巢卵泡过早耗竭。然而，这种疾病的潜在机制仍然很大程度上未知。

2022年7月27日，广州医科大学/中国科学院动物研究所李卫、中国科学院动物研究所高飞和河南科技大学姜宏卫合作在Autophagy 杂志在线发表题为“Epg5 deficiency leads to primary ovarian insufficiency due to WT1 accumulation in mouse granulosa cells”的研究论文，该研究发现敲除基因Epg5（ectopic P-granules autophagy protein 5 homolog（秀丽隐杆线虫））会导致雌性小鼠生育力低下，并表现出原发性卵巢功能不全样表型。单细胞RNA测序分析显示Epg5的敲除影响了颗粒细胞 (granulosa cells, GCs) 的分化。

进一步的研究表明，敲除 Epg5 会阻断自噬流（即细胞自噬发生的全过程），导致WT1（WT1 转录因子）的积累，这是颗粒细胞的必需转录因子，表明WT1需要通过自噬途径被选择性降解。并且在窦卵泡阶段WT1的不充分降解导致类固醇生成相关基因的表达降低，从而破坏了颗粒细胞分化。总的来说，该研究表明EPG5促进颗粒细胞中的 WT1 降解，表明颗粒细胞中Epg5的失调引发原发性卵巢功能不全发病机制。

卵巢早衰 (POI) 是指卵巢功能不断下降的疾病，发生在1%的40岁以下女性中。POI是一种高度异质性疾病，具有由遗传或其他未知因素引起的孤立或综合征形式。然而，在大多数情况下，POI 的分子病理生理学仍未得到解释。

减数分裂和DNA修复基因的突变是卵母细胞中综合征和非综合征POI的原因。有报道称POI与 STAG3、SMC1B、REC8、SYCE1、MCM8、MCM9、DMC1、HFM1 和 XRCC4 中的突变之间存在关联。

最近的研究还发现了参与原始卵泡池的建立和初级卵泡成熟的基因。颗粒细胞 (GCs) 是滤泡体细胞，可提供必需的营养物质和生长因子，它们还可以分泌卵泡发生过程所需的类固醇。GC功能障碍可引发卵泡闭锁和细胞凋亡，最终导致POI。

自噬是降解和回收细胞溶质成分和受损细胞器的主要生物学过程，它在酵母到哺乳动物的进化上是保守的。巨自噬/自噬的溶酶体降解途径在细胞生理学中发挥重要作用。在这个途径中，自噬体与溶酶体融合，形成自溶酶体，然后降解封闭的物质。

自噬通过几个严格调控的步骤进行，从吞噬细胞的形成到自噬体，自噬体与溶酶体融合形成最终的降解结构，从而为细胞在应激条件下的存活提供原料。EPG5最初是在线虫秀丽隐杆线虫中发现的；

EPG5 是一种 RAB7A 效应器，可介导自噬体和晚期内体或溶酶体之间发生的融合特异性。在免疫系统中，EPG5 作为单独的囊泡区室之间的载体来控制核酸的细胞内运输，从而将自噬与先天性和适应性免疫联系起来。USP8（泛素特异性肽酶 8）对 EPG5 的去泛素化可调节小鼠胚胎干细胞中的自噬通量以维持其干性。

先前对哺乳动物繁殖的研究表明，自噬对于精子发生和卵泡发生都是必不可少的。然而，大多数自噬相关基因的常规敲除导致产后快速死亡（至少在小鼠中），因此，自噬在男性和女性不育症中的功能作用的几个方面仍不清楚。

该研究表明，epg5敲除阻断了自噬通量并导致雌性小鼠出现 POI 样表型。研究发现，epg5 敲除小鼠的转录因子 (WT1) 的蛋白质水平显著增加，进而降低了窦卵泡 GCs中类固醇生成基因的表达。

总的来说，研究揭示了 EPG5 通过促进 WT1 降解在调节卵泡发育中的重要作用，揭示了自噬如何影响 WT1 降解，从而调节卵泡发育，这可能是造成一些患者POI发病的因素。

广州市妇女儿童医疗中心优生围产研究所李卫研究员，中国科学院动物研究所高飞和河南科技大学第一附属医院姜宏卫教授为本文的共同通讯作者。本项工作获得了中国科学院生物物理研究所张宏研究员，中国科学院动物研究所赵建国研究员与武汉大学罗孟成教授的大力支持。中国科学技术大学与中国科学院动物研究所联合培养博士生刘文文为本论文的第一作者。本工作获得国家杰出青年科学基金的大力支持。

原文链接：

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15548627.2022.2094671?journalCode=kaup20

转自：“iNature”微信公众号

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