Autophagy/STM | 3篇！广州医科大学多单位合作，唐道林等团队发现自噬依赖性铁死亡的新关键的调控因子

巨自噬（以下简称“自噬”）是一种膜介导的生物过程，涉及吞噬细胞质成分并将其递送至溶酶体进行降解。除了自噬在营养缺乏期间的促生存作用外，自噬机制的过度激活也会导致受调节的细胞死亡，尤其是铁依赖性铁死亡。

2022年8月22日，广州医科大学Liu Jiao及西南医学中心唐道林共同通讯在Autophagy（IF=13）在线发表题为“TMEM164 is a new determinant of autophagy-dependent ferroptosis”的研究论文，报告了 TMEM164（跨膜蛋白 164）在铁死亡期间而非饥饿期间选择性介导 ATG5（自噬相关 5）依赖性自噬体形成的关键作用。

相比之下，膜蛋白 ATG9A（自噬相关 9A）对于铁死亡过程中自噬体的形成是可有可无的。TMEM164 介导的自噬降解铁蛋白、GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶 4）和脂滴以增加铁积累和脂质过氧化，从而促进铁死亡细胞死亡。因此，TMEM164 的缺失限制了铁死亡介导的小鼠细胞毒性的抗癌活性。TMEM164 的高表达与胰腺癌患者的生存率提高和免疫细胞浸润增加有关。这些发现建立了一种新的自噬依赖性铁死亡模式。

另外，2022年8月24日，西南医学中心，陆军军医大学，中南大学及广州医科大学等多单位合作，康睿，唐道林及蒋建新共同通讯在Science Translational Medicine（IF=19）在线发表题为“Aconitate decarboxylase 1 is a mediator of polymicrobial sepsis”的研究论文，该研究发现了乌头酸脱羧酶 1 (ACOD1) 在单核细胞和巨噬细胞中的意外活性。先前的研究表明，ACOD1，也称为免疫反应基因 1，是一种免疫代谢调节剂，有利于衣康酸的产生，从而抑制细菌脂多糖诱导的先天免疫。该研究使用脂多糖激活的 THP1 细胞的新一代测序来证明 ACOD1 的积累通过激活细胞因子风暴（主要通过肿瘤坏死因子信号通路）提供了强大的促炎症反应。该研究进一步揭示细胞周期蛋白依赖性激酶 2 (CDK2) 在苏氨酸 160 上的磷酸化通过活化 C 激酶 1 的受体介导有丝分裂原活化蛋白激酶 8 的活化，导致人和小鼠巨噬细胞或单核细胞中 ACOD1 的 JUN 依赖性转录。骨髓细胞中 CDK2 或 ACOD1 的基因缺失，或 CDK 抑制剂 dinaciclib 的给药，可保护小鼠免受多种微生物败血症，并与提高存活率和减少细胞因子风暴有关。CDK2-ACOD1 轴的表达也与 40 名细菌性脓毒症患者的疾病严重程度相关。因此，该研究结果为 ACOD1 在先天免疫中的先前未被识别的功能提供了证据，并表明它是治疗脓毒症的潜在治疗靶点（点击阅读）。

2021年12月29日，美国西南医学中心唐道林，Kang Rui，陆军军医大学蒋建新及广州医科大学Liu Jiao（广州医科大学为第一单位）共同通讯在Autophagy （IF=16）在线发表课题组题为“DCN released from ferroptotic cells ignites AGER-dependent immune responses”的研究论文，该研究报告蛋白多糖核心蛋白聚糖 (DCN) 由死于铁死亡的细胞释放，然后作为警报信号触发先天性和适应性免疫反应。 铁死亡期间DCN的早期释放是一个活跃的过程，涉及分泌性巨自噬/自噬和溶酶体胞吐作用。 一旦释放，细胞外 DCN 与巨噬细胞上的受体AGER结合，以 NFKB/NF-κB 依赖性方式触发促炎细胞因子的产生。DCN-AGER 轴的药理学和遗传抑制可防止铁死亡相关的急性胰腺炎，并限制铁死亡癌细胞诱导肿瘤保护性免疫反应的能力。因此，DCN 是铁死亡的炎症和免疫后果的重要介质（点击阅读）。

铁死亡是一种依赖铁的调节性细胞死亡，在健康和疾病中发挥着与环境相关的作用。调节铁死亡的活动为癌症治疗带来了希望。除了哺乳动物细胞，在热应激后的植物中也检测到了铁死亡，表明这种细胞死亡方式可能是一个保守的过程。一般来说，铁死亡的诱导涉及氧化应激和抗氧化防御之间的不平衡，最终导致脂质过氧化、质膜损伤和危险/损伤相关分子模式 (DAMP) 的释放。经典的铁死亡诱导剂是抗氧化剂 SLC7A11（溶质载体家族 7 成员 11）-GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶 4）轴的抑制剂。几种受调节的细胞死亡效应子，例如半胱天冬酶、MLKL（混合谱系激酶结构域，如假激酶）和 GSDMD（gasdermin D）对于铁死亡不是必需的，突出了该途径执行的独特性。巨自噬（以下简称“自噬”）是一种依赖溶酶体的降解过程，细胞物质的循环利用可以促进在各种环境应激下的生存，尤其是营养剥夺。相反，不受限制的自噬可能通过选择性降解促进存活的分子或细胞器导致细胞死亡。自噬由一组称为 ATG（自噬相关）蛋白的保守蛋白调节和执行，这些蛋白形成不同的复合物以形成膜动力学以吞噬和降解货物。最近，铁死亡被认为是自噬依赖性细胞死亡的一种形式，自噬机制的核心成分（如 ATG5、ATG7 和 BECN1/Vps30/Atg6（beclin 1））的消耗抑制了铁死亡细胞死亡。铁死亡期间自噬诱导的信号传导与氧化应激和铁积累有关，过度的自噬可以反馈加速这些信号。尽管这些知识的进步意义重大，但自噬依赖性铁死亡的选择性过程和调节仍然不是很清楚。

TMEM164（跨膜蛋白 164）是跨膜蛋白 (TMEM) 家族的成员，该家族跨越各种生物膜，包括质膜和细胞器膜。含有 TMEM164 基因的 Xq22.3q23 微缺失与 Alport 综合征、智力障碍、中面部发育不全和椭圆形红细胞增多症有关。TMEM164基因和其他TMEM成员的变化是影响肺腺癌预后的独立因素。尽管 TMEM164 是一种高度保守的蛋白质，但其功能仍然未知。在这项研究中，分析了先前研究中的 CRISPR-Cas9 文库筛选数据，该研究使用小分子化合物 ML210 引发人肾癌细胞的铁死亡。该基因筛选表明 TMEM164 是促进铁死亡的最佳候选基因之一。功能和机制研究进一步表明，TMEM164 通过维持自噬体的形成在促进自噬依赖性铁死亡中起关键作用。相比之下，TMEM164 对于经典的饥饿诱导的自噬体形成是可有可无的。

参考消息：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2022.2111635

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！