STTT（IF=38）| 香港大学吕力为/陆军军医大学吴玉章发现青蒿琥酯可能作为治疗原发性干燥综合征患者的候选药物

原发性干燥综合征 (pSS) 是一种自身免疫性疾病，其特征是由唾液腺 (SG) 和泪腺中的腺体炎症引起的眼干和口干。目前，pSS患者缺乏有效的治疗方法。

2022年8月29日，香港大学吕力为及陆军军医大学吴玉章共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Artesunate suppresses Th17 response via inhibiting IRF4-mediated glycolysis and ameliorates Sjog̈ren’s syndrome”的研究论文，该研究表明，青蒿素的重要衍生物和一线抗疟药青蒿琥酯 (ART)通过抑制 Th17 反应有效地抑制实验性 SS (ESS)和人源化 SS 小鼠的疾病发展。此外，该研究已经确定了 ART 通过促进 IRF4 的蛋白酶体降解来抑制 Th17 糖酵解的新代谢调节功能。综上所述，这些发现表明 ART 可能作为治疗 pSS 患者的有希望的治疗候选者。

原发性干燥综合征 (pSS) 是一种自身免疫性疾病，其特征是由唾液腺 (SG) 和泪腺中的腺体炎症引起的眼干和口干。目前，pSS患者缺乏有效的治疗方法。许多研究揭示了 pSS 发展过程中免疫反应失调，其中 Th17 细胞被认为是疾病发生和延续的关键驱动因素。以前的研究表明，青蒿素的重要衍生物和一线抗疟药青蒿琥酯 (ART) 可调节胶原诱导性关节炎大鼠的 Th17 和调节性 T (Treg) 细胞平衡。在这项研究中，首先发现 ART 可有效抑制小鼠和人类 Th17 在培养中的增殖和分化。值得注意的是，ART 对 T 细胞亚群表现出不同的影响，但对培养中的 Th17 细胞影响最大。在诱导实验性 SS (ESS) 的小鼠中， 给予 ART 显著改善了唾液的分泌，并显著降低了 ESS 疾病进展过程中包括抗 SSA IgG 在内的自身抗体的血清水平。ART治疗显著减少了Th17细胞，但Th1细胞略有减少，对ESS小鼠的其他T细胞亚群没有明显影响。组织学检查显示对照处理的 ESS 小鼠中存在严重的 SG 炎症和组织破坏，但 ART 处理的 ESS 小鼠中只有轻微的 SG 炎症。重要的是，将同类 CD45.1+ Th17 细胞转移到 IL-17 缺陷小鼠 (CD45.2+) 中会诱导唾液分泌功能障碍，而 ART 治疗显著改善了这些小鼠的唾液流速。值得注意的是，与对照治疗的小鼠相比，ART 治疗的小鼠的 CD45.1+ 供体 Th17 细胞数量显著减少。

在 NOD-SCID IL2Rγnull (NSG) 小鼠中使用人源化 SS 模型，将 pSS 患者的外周血单个核细胞 (PBMC) 转移到 NSG 小鼠中，发现来自 pSS 患者而非健康供体的 PBMC 减少唾液分泌并导致严重的 SG 炎症受体 NSG 小鼠。为了评估 ART 在体内对人类 Th17 细胞的影响，将来自 pSS 患者的 PBMC 样本分成转移到成对的受体 NSG 小鼠中，然后进行 ART 或安慰剂治疗。与安慰剂治疗的对照小鼠相比，ART 治疗的小鼠在 SG 中表现出显著改善的唾液流速、减少的腺体炎症和减少的 CD4 T 细胞浸润。特别是，ART 治疗显著减少了 NSG 小鼠脾脏和 SG 中的人类 Th17 细胞。然而，ART对Th1和Treg细胞没有明显影响。

在 Th17 细胞分化过程中，Glut1 表达显著升高，而 ART显著降低了培养的人和鼠 Th17 细胞中的 Glut1 表达。一致地，ART 治疗导致葡萄糖摄取和乳酸产生显著减少，表明 ART 可能靶向 Th17 细胞中的糖酵解代谢。

为了确定 ART 对 Th17 细胞代谢的影响，该研究监测了反映代谢状态的细胞外酸化率 (ECAR) 和耗氧率 (OCR) 值。尽管与健康供体相比，来自 pSS 患者的 Th17 细胞显示出更高的糖酵解水平，但 ART 治疗抑制了来自健康对照和 pSS 患者的 Th17 细胞的糖酵解。ART 治疗还降低了来自正常和 ESS 小鼠的 Th17 细胞的糖酵解水平。为了测量 Th17 细胞的代谢表型和代谢潜力，在静息和应激条件下检查了 ECAR 和 OCR 值。ART 降低了应激 ECAR 但不降低 OCR 代谢潜力，表明 ART 可能优先影响 Th17 细胞中的糖酵解。此外，ART 治疗对糖酵解基因表达谱产生显著影响，并降低了包括 Slc2a1、Aldoa 和 Pgam1 在内的各种关键糖酵解基因的表达水平。ART 降低了来自 ESS 小鼠的 Th0 和 Th1 细胞的糖酵解水平。与 Th0 和 Th1 细胞相比，Th17 细胞显示出最高的糖酵解水平，表明 Th17 细胞对糖酵解抑制更敏感。

IRF4 是 T 细胞分化和功能的关键调节因子。该研究观察到 IRF4 缺陷型 CD4 T 细胞未能在培养物中分化成 Th17 细胞。IRF4缺乏导致CD4 T细胞中包括Slc2a1在内的各种关键糖酵解基因显著减少。糖酵解应激测试显示，与 WT 对照相比，IRF4 缺陷 CD4 T 细胞的糖酵解显著降低。此外，ART 不影响 Th17 分化条件下 IRF4 缺陷细胞的糖酵解。总之，这些结果表明 IRF4 调节 Glut1 表达并控制 Th17 细胞中的糖酵解。接下来该研究检查了 ART 对 Th17 细胞中 IRF4 表达的影响。ART 处理的人源化 SS 小鼠表现出显著降低的 IRF4 表达水平。总的来说，这些数据表明 ART 通过增加 IRF4 的蛋白酶体降解来抑制 Th17 糖酵解。

总之，该研究结果表明，ART 通过抑制 Th17 反应有效地抑制 ESS 和人源化 SS 小鼠的疾病发展。此外，该研究已经确定了 ART 通过促进 IRF4 的蛋白酶体降解来抑制 Th17 糖酵解的新代谢调节功能。综上所述，这些发现表明 ART 可能作为治疗 pSS 患者的有希望的治疗候选者。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01103-x

转自：“iNature”微信公众号

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