JCI（IF=19）| 胡国宏/姚烽/符达发现IL20RB介导肿瘤对破骨细胞生态位的反应并促进肺癌的骨转移

骨是肺癌常见的转移部位，但其调控机制仍不完全清楚。已知破骨细胞通过消化骨基质和间接增强肿瘤定植在溶骨性骨转移中起关键作用。

2022年8月25日，中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏、上海交通大学姚烽及同济大学符达共同通讯在Journal of Clinical Investigation （IF=19）在线发表题为“IL20RB mediates tumoral response to osteoclastic niches and promotes bone metastasis of lung cancer”的研究论文，该研究表明IL20RB介导肿瘤对破骨细胞生态位的反应并促进肺癌的骨转移。该研究发现 IL20RB 介导了对破骨细胞的直接肿瘤反应。IL20RB的在肿瘤中的表达与肺癌的骨转移有关，IL20RB在功能上促进了肺癌细胞在骨中的转移生长。

从机制上讲，肿瘤细胞诱导破骨细胞分泌 IL20RB 配体 IL19，IL19刺激表 IL20RB的肿瘤细胞激活下游JAK1-STAT3 信号传导并增强骨中肿瘤细胞的增殖。重要的是，用中和抗体阻断 IL20RB 可显著抑制肺癌的骨转移。总体而言，该研究数据揭示了破骨细胞生态位在骨转移中的直接促肿瘤作用，并支持靶向 IL20RB 的转移治疗方法。

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，经常在远端器官复发。骨骼是肺癌最常见的远端转移靶点。高达40%的非小细胞肺癌(NSCLC) 患者可能发生骨转移，据报道，转移后的平均生存时间为6至5个月。更糟糕的是，这6例患者在接受当前治疗后的5年生存率低于5%。除了较高的死亡率，骨转移还会造成身体上的折磨，包括疼痛和骨折，并大大降低患者的生活质量。因此，进一步了解肺转移到骨转移的机制，从而支持设计新的转移靶向治疗具有临床意义。目前在理解各种类型癌症（包括肺癌和乳腺癌）的溶骨性骨转移时，强调了破骨细胞在骨环境中的核心作用。肿瘤细胞通过产生破骨细胞刺激因子或与其他基质细胞(如成骨细胞)结合，诱导单核前体细胞向破骨细胞分化；反过来，破骨细胞消化骨基质，导致释放嵌入的生长因子，如转化生长因子β (TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)和钙，促进肿瘤细胞播种和增殖。破骨细胞的功能重要性进一步得到破骨细胞抑制剂的开发和临床应用的支持，包括双磷酸盐和地诺单抗，用于治疗骨转移。然而，破骨细胞在骨转移中的作用还远未被完全了解。除骨吸收外，破骨细胞也可能作用于骨中的其他基质或肿瘤成分。例如，最近发现破骨细胞抑制T细胞介导的细胞毒性，从而间接促进多发性骨髓瘤细胞的生存。此外，破骨细胞还能分泌肿瘤前脂质因子调节乳腺癌骨转移。这些研究表明，破骨细胞具有多种作用，但尚未被充分发掘。

白细胞介素受体 20 亚基 β (IL20RB) 与 α 亚基 IL20RA 或白细胞介素受体22 (IL22R) 形成异二聚体，以结合白细胞介素20 (IL20) 亚家族细胞因子，如白介素19 (IL19)、IL20 和白细胞介素24 (IL24)。配体结合后，异二聚体受体激活胞内JAK1-STAT3信号通路。IL20细胞因子在先天免疫和组织止血中发挥重要作用，并被发现在各种人类疾病如牛皮癣和类风湿关节炎中上调。最近的研究也显示了IL20信号在癌症发展中的调控作用。有报道称IL20促进前列腺癌、口腔癌和乳腺癌的进展和转移。此外，IL19在乳腺癌中高表达，并与较差的临床结果相关。IL20RB在不同的癌症类型中也有异常表达的报道。然而，IL20RB是否参与骨转移尚不清楚。在本研究中，该研究发现IL19-IL20RB轴介导直接的破骨细胞刺激肿瘤，增强弥散性肺癌细胞在骨中的增殖，IL20RB可以靶向治疗肺癌骨转移。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/157917

转自：“iNature”微信公众号

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