AJRCCM（IF=31）| 西安交通大学第二附属医院胸外科研究团队定义了一种未被识别的小细胞肺癌谱系亚型

目前基于四种谱系转录因子表达的小细胞肺癌 (SCLC) 分子分类仍将其主要亚型 SCLC-A 作为异质组，需要更精确地表征谱系亚类。该研究的目的是利用表观基因组谱改进当前的 SCLC 分类，并确定重新定义的 SCLC 亚型的特征。

2022年7月18日，西安交通大学第二附属医院，西奈山伊坎医学院等多单位合作，李少民及Hideo Watanabe共同通讯在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine（IF=31）在线发表题为“Transcriptional Circuitry of NKX2-1 and SOX1 Defines an Unrecognized Lineage Subtype of Small Cell Lung Cancer”的研究论文，该研究对 25 个 SCLC 细胞系进行了无监督的表观基因组谱聚类。使用 CRISPR-Cas9 介导的缺失通过细胞生长、细胞凋亡和异种移植来评估 NKX2-1 的功能意义。该研究确定了主要 SCLC-A 亚型的表观基因组亚群：SCLC-Aα 和 SCLC-Aσ。SCLC-Aα 的特征是在 NKX2-1 基因座存在超增强子，这在人类 SCLC 标本和鼠 SCLC 模型中观察到。该研究发现 NKX2-1，一种肺和神经谱系因子，在 SCLC-Aα 中具有独特的相关性。此外，该研究发现 SCLC-Aα 中这种神经特性的维持是由与另一种神经元转录因子 SOX1 的协同转录活动介导的。

总之，该研究全面描述了主要 SCLC-A 亚型的额外表观基因组异质性，并通过 NKX2-1 和 SOX1 超增强子的核心调节回路及其功能协作来维持神经元细胞状态来定义 SCLC-Aα 亚型。

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性较高的神经内分泌肿瘤，占肺癌发病率的15%，具有恶性程度高、转移早、生长迅速等特点，5年生存率仅为6%。目前对于小细胞肺癌的一线治疗仍延用30年前制定的化疗方案结合放疗，即使近年来随着免疫治疗的引入，也未使患者中的总生存率得到非常显著的改善。小细胞肺癌仍被当做一类单一的疾病进行处理，但越来越多的证据显示其肿瘤内部及不同肿瘤个体间的有着极强的异质性。随着对小细胞肺癌细胞和分子水平不断认识，研究者们根据谱系特异性转录因子的表达不同将其分为四组：SCLC-A（ASCL1）、SCLC-N（NEUROD1）、SCLC-P（POU2F3）和SCLC-Y（YAP1）。其中SCLC-A组占了小细胞肺癌的70%，其他三组分别占了11%、2%和16%。目前研究发现SCLC-A组内基因表达谱仍具有显著的差异，所以这亟需更加精准的分类方法来揭示肿瘤内的分子生物学谱系特征。

研究通过对25个小细胞肺癌细胞全基因组的表观遗传学修饰特征（H3K27乙酰化）分析把小细胞肺癌SCLC-A组分成了SCLC-Aα和SCLC-Aσ两个亚型。NKX2-1和SOX1位点富集超级增强子（Super-enhancer）是SCLC-Aα亚型的重要特征。该分子分型同样在小细胞肺癌患者和转基因小鼠的小细胞肺癌肿瘤组织中被证实。在本研究中，第一次全面阐述了NKX2-1在小细胞肺癌中的谱系转录调控功能，以及建立了第一个Rb1fl/flTrp53fl/flNkx2-1fl/fl（RPN）转基因小鼠小细胞肺癌模型。

该研究发现细胞或组织的全基因组内组蛋白修饰所定义的超级增强子的特征性分析可以作为一个强有力的工具来对未分型的肿瘤进行谱系的鉴定。相比较传统的基因转录水平的分型，表观基因组学特征更能揭示细胞的本质状态。该研究为小细胞肺癌及其他未分型的肿瘤提供了一个分型的新思路，也为小细胞肺癌的个体化治疗提供了重要的靶点。

孔冉冉主治医师是文章的第一作者，西安交通大学第二附属医院胸外科是第一单位，李少民主任和Hideo Watanabe教授是共同通讯作者。贺西京教授（作者的博士研究生导师）、胸外科周斌主任、姜建涛教授、马跃峰副主任医师、杨晓平护士长、交大一附院肾内科冯婕副主任医师以及交大二院胸外科同事都为本课题做出了重要的贡献。

参考消息：

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202110-2358OC

转自：“iNature”微信公众号

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