Science：白细胞介素 17 控制受损上皮细胞的缺氧适应

原文题目：Interleukin-17 governs hypoxic adaptation of injured epithelium

通讯作者：SHRUTI NAIK

第一单位：纽约大学

DOI: 10.1126/science.abg9302

上皮屏障限制了致病环境因子的渗透。因此，有机体的存活会影响损伤后屏障完整性的快速修复和恢复。来自受伤微环境的痛苦信号（即缺氧、基因毒性和氧化应激）会引起古老的细胞内在反应，以确保上皮细胞适应恶劣的条件 。同时，由辅助细胞产生的外在“二次信号”，例如生长因子和细胞因子，会指导裸露表面的再上皮化。在组织修复过程中，外部微环境信号是否以及如何与原始细胞应激反应相交还有待探索。

图 1：皮肤驻留的 RORγt 细胞指导伤口重新上皮化。

上皮细胞受到对损伤迅速作出反应的淋巴细胞库的监视。这些第一反应者由先天、先天样和适应性淋巴细胞组成，对受损上皮分泌的警报素做出反应。警报素诱导的淋巴细胞活化会触发白细胞介素 (IL)-17A、IL-17F 和 IL-22 的产生，这些细胞因子的促有丝分裂作用已得到充分证明。然而，上皮增殖对于伤口再上皮化是可有可无的，这是一个需要上皮细胞迁移穿过裂口的过程。因此，定义淋巴细胞-上皮相互作用下游的迁移程序至关重要。

图 2：RORγt + γδT 细胞通过表皮 IL-17RC 驱动重新上皮化。

动员的上皮细胞必须应对严酷的伤口微环境，包括低氧和营养可用性、活性氧以及细胞和微生物碎片。究竟是如何适应这些严重条件的，以及它们是否与修复相关淋巴细胞释放的因子有关尚不清楚。为了解决这个问题，研究人员被皮肤上皮所吸引，这是一种已进化出复杂修复机制的主要屏障，也是淋巴细胞介导的免疫监视的原型部位。采用单细胞 RNA-seq 和空间转录组学、成像和小鼠遗传策略来跟踪淋巴细胞和伤口边缘上皮之间的通信，研究人员确定了 RORγt +γδ T 细胞衍生的 IL-17A 作为这种对话的重要介质。通过上皮细胞的 IL-17A 信号传导 IL-17RC 通过激活缺氧诱导因子 1 α (HIF1α) 来协调迁移和缺氧适应程序。IL-17A-HIF1α 转录轴诱导糖酵解，这是伤口重新上皮化所必需的。因此，研究人员挑战了长期以来的观点，即缺氧足以诱导细胞自主诱导 HIF1α 介导的代谢重塑。此外，研究人员阐明了微环境信号（例如淋巴细胞衍生的 IL-17A）在促进这种适应性组织反应中的作用。

图 3：RORγt +细胞控制伤口边缘上皮 HIF1α。

总的来说，该研究结果表明，由 RORγt + γδ T 细胞提供的 IL-17A 是伤口边缘上皮细胞中 HIF1α 最佳活化所必需的。HIF 是一类古老的转录因子，存在于所有后生动物细胞中，并在微环境氧含量低时稳定下来。先前的研究将受损皮肤和肠上皮细胞中 HIF1α 的表达增加归因于组织缺氧。因此，研究人员发现伤口边缘的慢性缺氧环境不足以激活 HIF1α，这促使研究人员研究 IL-17 和其他 HIF1α 的二次激活剂，在非愈合伤口和涉及慢性缺氧的情况下。

与已发表的报道一致，研究人员发现急性缺氧强烈诱导 HIF1α 。相比之下，暴露于慢性缺氧（让人想起伤口微环境）会导致 mTOR 降低，从而导致 HIF1α 降低。mTOR 在慢性缺氧中下调的原因尚不清楚，需要进一步研究。然而，IL-17A 在这种情况下通过 ERK1/2 和 AKT 激酶作为激活 mTOR 的“第二信号”。研究人员发现 IL-17A 诱导的 mTOR 控制 HIF1α 基因转录和蛋白质水平，但不控制稳定性。因此，除了细胞自主氧监测外，研究人员的工作提出在复杂组织微环境中适应缺氧需要来自辅助细胞的第二信号。

图 6：IL-17A–HIF1α 介导的代谢重编程可促进上皮再形成。

IL-17A 将伤口边缘上皮的代谢重新布线导向糖酵解程序。与最近强调 IL-17A 诱导的糖酵解在成纤维细胞存活和增殖中的作用相反，伤口边缘上皮细胞不需要糖酵解来增殖。相反，这种能量产生机制对于伤口前部的上皮迁移至关重要。HIF1α 和糖酵解是肿瘤进展和转移的驱动因素，提高了 IL-17A 或其他免疫衍生信号可能在癌症中驱动这些途径的可能性。IL-17A 也是许多自身免疫性疾病病理学的核心，包括银屑病、炎症性肠病和脊柱关节病。除了糖酵解，其他 HIF1α 转录靶标可能会促进 IL-17 介导的上皮病理。因此，研究人员发现的 IL-17A-HIF1α 轴可能为广泛的炎症和转移性疾病提供治疗机会。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg9302

转自：生物医学科研之家

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