Nature：视前神经元群控制疾病期间的发烧和食欲

原文题目：A preoptic neuronal population controls fever and appetite during sickness

通讯作者：Catherine Dulac

第一单位：哈佛大学霍华德休斯医学院分子与细胞生物学系

DOI：10.1038/s41586-022-04793-z

VMPO LPS神经元控制体温和食欲的模型

在感染期间，大脑协调进化上保守的行为和生理症状，旨在消除病原体和提高存活率。症状包括发烧、嗜睡、食欲不振、寻求温暖、社交退缩和疼痛敏感性增加。发烧是感染的一个关键症状，由病原体相关分子引发，这些分子触发免疫细胞释放促炎信号。这些分泌的信号与脑室周围器官中的脑内皮细胞相互作用，其中血脑屏障是可渗透的，这使得免疫信号能够在大脑内进一步产生和传播。 一种这样的脑室周围器官，即终板血管器官 (OVLT)，位于下丘脑的视前区，调节体温、口渴和睡眠等主要稳态功能。具体来说，视前区的体温调节神经元通过感知环境温度并激活自主神经和行为回路来降低体温来调节体温。视前区域对于发热的产生也是至关重要的，并且该区域中促炎前列腺素 E 2 (PGE 2 ) 受体 EP 3的缺失导致发热反应降低。 然而，哪些细胞群负责产生发烧，它们如何调节控制体温的电路以及它们是否影响其他疾病症状是未知的。在这里，研究人员试图识别发热神经元并确定它们对疾病行为的影响，从而为大脑对感染的反应机制提供新的见解。

图 1：LPS 给药后特定 VMPO 神经元群的激活。

为了产生发烧，研究人员将分别模拟细菌或病毒感染的促炎剂 LPS 或聚肌苷：聚胞苷酸 (poly(I:C)) 注射到小鼠体内。LPS 和 poly(I:C) 给药后 2 小时体温达到峰值，具有相似的幅度和时间尺度。因此，LPS 用于所有后续实验。LPS 给药后， 12 个脑区显示 Fos +细胞显着增加，包括与食欲、新陈代谢、体温调节、睡眠、压力和恐惧反应有关的区域。值得注意的是，VMPO 内的细胞和相邻心室的衬里与对照组相比被高度激活。激活的 VMPO 神经元是抑制性的，并且不同于先前描述的位于前腹侧脑室周围更前背侧的温敏神经元核（AVPe）和正中视前核（MnPO）。基于它们靠近 OVLT 脑室周围器官，研究人员假设 VMPO LPS细胞可能代表了长期以来备受追捧的发热神经元。

图 2：CCL2、PGE 2和 IL-1β 对 VMPO LPS神经元内在和突触特性的影响。

研究人员的数据表明，VMPO LPS神经元对于产生发烧、直接感知免疫信号和协调疾病引起的体温升高、取暖行为和食欲抑制是必要且足够的。由于激活的非神经元细胞群和 VMPO LPS神经元位于 OVLT 附近，研究人员提出 VMPO LPS神经元的活动是由局部分泌的免疫信号产生的旁分泌机制触发的。事实上，PGE 2、IL-1β 和 CCL2 是由室管膜和内皮细胞以及小胶质细胞和星形胶质细胞局部产生的，这些分子增加了 VMPO LPS的兴奋性神经元通过内在特性的直接变化和兴奋性输入的净增加。电路连通性分析和功能操作证明了 VMPO LPS神经元的活性如何通过直接抑制温敏神经元和通过 DMH Brs3/Lepr神经元的间接多突触激活来导致体温升高，这反过来又可能激活棕色脂肪组织产热和其他体温调节行为。

图 3：VMPO LPS神经元驱动 LPS 诱导的发热、求热行为和食欲抑制。

此外，VMPO LPS神经元与食欲增加神经元形成直接抑制连接以抑制摄食行为，并对食欲抑制神经元表现出间接兴奋性影响，这表明 VMPO LPS的电路神经元可能会降低食欲。此外，VMPO LPS神经元投射到 12 个大脑区域，其中一些已知控制口渴、疼痛感或社交互动，这表明其他疾病行为也可能受到 VMPO LPS神经元活动的影响。基于此处提供的数据，研究人员提出 VMPO LPS神经元的功能是将外周炎症状态转化为大脑活动的变化以引发疾病症状。研究人员的结果表明，免疫信号对 VMPO LPS神经元的兴奋性和 VMPO LPS 的可塑性有直接影响。神经元及其上游突触伙伴以局部协调的方式。尽管可能还有其他神经元群体可以控制疾病症状，但研究人员的研究表明，这些行为中至少有一些以相互依赖的方式发生改变，这反映了需要协调改变稳态系统以提高感染期间的存活率。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04793-z

转自：生物医学科研之家

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