本文拟发表于《科学通报》“亮点述评”栏目, 由南方科技大学化学系/深圳格拉布斯研究院许维词和徐明华撰写, 点评南开大学周其林院士团队发表于Nature Catalysis的文章.
手性一级胺普遍存在于天然产物、药物、农药等分子中, 比如构成生命体的20种天然α-氨基酸大部分都是手性一级胺. 因此, 发展简单高效的方法合成手性一级胺具有重要意义. 另一方面, 氨气是除了氮气外最便宜易得的氮源, 已经被广泛应用于化工生产和有机合成中. 但在手性合成方面, 直接利用氨气在过渡金属催化下制备手性一级胺是一个非常有挑战的课题[1,2], 其原因主要有两点: (1)具有强路易斯碱性的氨气容易与Lewis酸性的过渡金属配位, 从而导致金属催化剂失活; (2)产物一级胺具有比氨气更强的亲核性, 难以控制氨气的单烷基化. 传统的解决方法是给氨气引入保护基, 反应完成后再进行切除, 这无疑大大增加了操作步骤与合成成本. 目前, 从氨气出发直接不对称合成手性一级胺仅有3例报道: 2009年, Kobayashi课题组[3]报道了首例氨参与的不对称烯丙基胺化反应, 值得注意的是该反应体系需要加入过量的手性双磷配体保持钯催化剂活性; 同年，Hartwig课题组[4]报道了铱催化的不对称烯丙基胺化反应, 他们通过加入过量的氨气(100当量)抑制氨的双烯丙基化产物生成; 2018年，Schaub课题组[5]报道了钌催化的酮不对称还原胺化反应, 该体系需要在高温高压条件下进行.
南开大学周其林院士团队一直致力于开发过渡金属催化的卡宾对N−H键的不对称插入反应, 用于手性胺化合物的高效合成. 2019年, 他们开创性地利用一价铜络合物(Tp*Cu)和手性氢键供体(HBD)催化剂组成的双催化剂体系, 实现了铜卡宾对脂肪胺N-H键的高对映选择性插入[6]. 最近, 他们通过进一步发展双催化剂体系, 将底物拓展到了更具挑战性的氨气, 实现了温和条件下从氨气出发直接高对映选择性合成手性α-氨基酸, 相关研究成果于近期发表在Nature Catalysis[7].
周其林团队[7]延续采用了“硬碱”氨气不匹配的“软酸”: 一价铜络合物（Tp*Cu）, 通过筛选不同手性氢键供体、Tp配体、温度、溶剂、浓度和氨气用量, 反应可在温和的条件下以高产率高对映选择性（90% 产率, 96% ee）地实现铜卡宾对氨气N-H键的不对称插入. 在条件筛选中发现, 配体Tp的变化对反应的收率影响很大, 但对于对映选择性的影响很小, 而手性氢键供体的pKa(即硫脲催化剂给出质子的能力)对控制叶立德中间体质子转移过程的立体选择性起到了关键作用. 在一定范围内, 硫脲催化剂的pKa越小, 立体化学控制越好.
为了深入研究反应机理, 分别进行了核磁实验、DFT理论计算以及在线红外光谱技术监测反应动力学. 核磁实验发现Tp*Cu可以增强硫脲氢键供体的酸性; DFT理论计算表明手性硫脲催化剂与叶立德中间体之间存在质子协同转移过程(即硫脲基团向叶立德提供1个质子, 而酰胺从叶立德获得1个质子), 并且在这一过程中, 弱氢键(C−H⋯O, C−H⋯N和N−H⋯O, 图1(b))对反应立体选择性起到了决定性作用; 在线红外实验结果表明反应中Tp*Cu和重氮底物为一级反应; 手性氢键供体催化剂为负一级反应, 氨为零级反应, 由此推断反应的决速步骤是Tp*Cu分解重氮生成卡宾.
考察发现, 该方法对烷基重氮酯具有很好的底物普适性, 对于含各种不同官能团的烷基重氮酯, 大部分反应都能以高于60%的收率获得高于90%ee的手性α-氨基酸酯(图2(a)), 同时使用不同构型的硫脲催化剂完成了一系列天然和非天然手性α-氨基酸的合成(图2(b)). 温和的反应条件以及高官能团耐受性使得该方法也非常适用于药物分子和天然产物如猪去氧胆酸、霉酚酸、恶丙嗪的后期官能团修饰(图2(c)). 为了进一步证明方法的合成实用性, 作者使用该方法完成了抗肿瘤药物Melphalan(美法仑®, 左旋溶肉瘤素)的不对称合成.
南开大学周其林团队进一步发展了非手性铜和手性氢键供体双催化体系, 成功实现了铜卡宾对氨气N−H键的高对映选择性插入. 该研究解决了一个长期以来困扰科学家难以直接利用氨气在过渡金属催化下制备手性一级胺的难题, 也为其他过渡金属催化涉及氨气的不对称转化提供了一个有用的参考.
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