导读
动脉粥样硬化斑块在动脉内膜层中发展，可导致心脏病发作和中风。由于斑块缺乏神经支配，神经元控制对动脉粥样硬化的影响仍不清楚。然而，免疫系统对斑块的反应是在动脉的外部结缔组织外套（内膜）形成白细胞浸润。由于外周神经系统将内膜作为其到达远处目标的主要通道，组着推测外周神经系统可能直接与患病的动脉相互作用。出乎意料的是，广泛的神经免疫心血管界面（NICIs）出现在小鼠和人类动脉粥样硬化病变的内膜段，显示出扩大的轴突网络，包括免疫细胞和介质平滑肌细胞附近轴突末端的生长锥。小鼠NICIs建立了一个结构性的动脉-脑回路（ABC）。腹腔内动脉痛觉传入通过脊髓T6-T13背根神经节进入中枢神经系统，并被追踪到更高的脑区，包括腹股沟旁和中央杏仁核神经元；交感传出神经元从髓质和下丘脑神经元通过脊髓中外侧神经元和腹腔和交感链神经节投射到腹腔内。此外，ABC外周神经系统成分被激活：脾脏交感神经和腹腔迷走神经的活动与疾病进展同步增加，而腹腔神经节切除术则导致了腹腔内NICI的瓦解，减少了疾病进展并增强了斑块稳定性。因此，外周神经系统使用NICIs来组装一个结构性ABC，而对ABC的治疗干预可以减弱动脉粥样硬化。
论文ID
题目：Neuroimmune cardiovascular interfacescontrol atherosclerosis
期刊：Nature
IF：49.960
发表时间：2022年4月27日
通讯作者单位：慕尼黑大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04673-6
主要内容：
被称为斑块的脂肪结构在动脉内壁的隐性积累对心血管系统造成了破坏，使血管变窄，减少了对关键器官的血液和氧气输送，并导致心脏病发作和中风。由免疫细胞引发的炎症已被认为是斑块形成的一个主要因素，从而带来了对疾病进行新干预的希望。作者的研究进一步加强了这一希望，作者指出神经、免疫细胞和斑块之间的三方互动是动脉粥样硬化的一个关键组成部分--一种影响数百万人的生命的疾病。当这些相互作用被破坏时，斑块就会缩小，与斑块相关的免疫结构就会不稳定，这表明这种意想不到的串扰可以成为治疗动脉硬化的目标。
当脂蛋白和免疫细胞积聚在动脉的内表面时，就会形成动脉粥样硬化斑块。这些斑块中的免疫细胞--如巨噬细胞，它是先天免疫系统的一部分--启动了炎症信号级联，导致其他免疫细胞，即白细胞，浸润到动脉外层（动脉内膜）。内膜免疫细胞聚集在斑块附近，形成三级淋巴器官，为炎症的扩大提供了一个平台。通过抑制炎症来治疗动脉粥样硬化的策略看起来很有希望，但由于免疫反应的复杂性，进展受到了阻碍。
直到现在，人们都认为神经系统不参与动脉粥样硬化，因为血管壁将斑块与神经纤维物理隔离。然而，外周神经系统（与大脑和脊髓沟通，但在大脑和脊髓之外的神经）利用内膜作为到达外周目标的管道，并且有证据表明纤维直接支配血管的平滑肌。这使作者得出了一个令人兴奋的认识：在动脉粥样硬化中，免疫细胞的集合体浸润了也包含外周纤维的血管外层。这一因素--加上周边和中枢神经系统神经元的炎症依赖性可塑性的累积证据--促使作者研究周边神经系统是否与斑块相关的边缘免疫细胞相互作用，使斑块从远处驱动神经重塑。
作者着手确定有斑块和无斑块的动脉中神经纤维的差异。利用广泛的成像技术，他们评估了动脉粥样硬化小鼠模型（缺乏Apoe基因的小鼠）、其他动脉粥样硬化啮齿动物模型和人体组织中斑块负担和无斑块区段的神经元密度和化学性质。他们发现，在有斑块负担的节段，纤维的密度大大增加。这些纤维由感觉神经元（将感觉信息发送到大脑）和交感神经元（将信息从大脑传递到器官）组成。令人震惊的是，斑块的大小与纤维密度密切相关。
这些数据表明，斑块可能通过动脉屏障来驱动神经重塑。作者比较了载脂蛋白突变体小鼠和对照组的基因表达，发现了这一过程可能的分子驱动因素的诱人暗示--包括神经生长因子和淋巴毒素-β，一种参与血管免疫细胞结构形成的蛋白质。作者的基因表达分析所产生的大量信息将使研究人员能够确定负责神经重塑的特定斑块或免疫细胞因素。
这些发现提出了一个问题：神经活动在动脉粥样硬化的进展中可能有什么作用。为了回答这个问题，作者通过两种实验方法减少了载脂蛋白突变体小鼠的过度交感神经支配--通过施用药物6-羟基多巴胺化学地破坏交感神经纤维，以及通过物理方法切除腹腔神经节（交感神经细胞的腹部集群，这些纤维来源于此）的神经体。这两种治疗方法都降低了交感神经纤维的密度和交感神经递质分子去甲肾上腺素的水平，并导致与斑块相关的免疫细胞结构崩溃。腹腔神经节切除后，斑块体积也缩小了--这是斑块进展的神经调节的潜在证据。
鉴于交感神经依赖去甲肾上腺素介导的（noradrenergic）信号，这些发现表明，减少这种神经递质作用的临床策略可能减缓动脉粥样硬化的发展。然而，除了减少去甲肾上腺素水平，这些实验方法还取消了其他神经信号分子的释放。通过直接阻断去甲肾上腺素信号，确定这些其他因素的贡献将很重要。有证据表明，β-受体阻断剂，即专门抑制肾上腺素受体蛋白活性的药物，可以减缓动脉粥样硬化的疾病进展。但由于需要了解这些药物对相关心血管疾病可能产生的间接影响，使这项工作变得复杂。这个以前未知的斑块-免疫-神经界面现在提供了一个目标结构-以及一个理论框架-来分析β-阻断剂的效果。
神经免疫-心血管界面是否超出了斑块负担的内膜范围？作者的研究表明，离斑块有一定距离的周围神经结构（如腹腔神经节）也被免疫细胞浸润。作者随后调查了这种信号是否在大脑层面上被整合。他们通过向与斑块相关的三级淋巴器官注射 "逆行 "病毒，并追踪病毒沿相连神经元的通道，定义了与动脉粥样硬化结构相关的中央神经回路。这揭示了一个广泛的动脉-大脑回路，具有明显的感觉和交感神经臂。对该回路中的大脑神经元活动的成像表明，大脑活动有助于动脉粥样硬化。
作者提出了一个有吸引力的模型，即斑块诱导的内膜感觉神经元的激活导致了大脑交感神经中心的激活，反过来又推动了周边地区交感神经纤维的活动增强和密度增加。由此产生的去甲肾上腺素释放的增加促进了斑块的生长。需要进一步的工作来确定这种中央驱动的异常前馈循环的重要性，与更局部的模型相比，交感神经活动的增加可能通过β-肾上腺素受体刺激免疫细胞。这不仅可能加强斑块的形成，还可能导致进一步驱动外周交感神经活动的因素的释放。确定正确的模型将需要使用基因工程来沉默神经通路的各个分支。
作者研究的神经免疫相互作用在其他疾病中也有类似之处，如心脏病发作和癌症。心肌的损伤导致炎症和巨噬细胞浸润到肌肉中，巨噬细胞衍生的神经生长因子导致交感神经的密度增加。同样，神经纤维对肿瘤微环境的入侵导致免疫激活、新血管的生长和肿瘤进展的调控。这些神经免疫相互作用涉及感觉、交感和副交感神经的混合，通过与受影响组织和免疫系统的直接相互作用来改变疾病的进展。
作者发现神经免疫信号也有助于动脉粥样硬化，这是对该领域的一个宝贵贡献。他们所发现的相互作用还有一个特点，即动脉粥样硬化斑块从远处并通过屏障重塑交感神经和感觉神经。这些发现不仅为可能的治疗方法提出了新的研究方向，而且还提出了其他器官和疾病（包括那些通常不被认为有神经成分的疾病）也会发生远距离神经重塑的前景。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04673-6
转自：生物医学科研之家
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