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题目：Silencing EGFR-upregulated expression of CD55 and CD59 activates the complement system and sensitizes lung cancer to checkpoint blockade
期刊：Nature Cancer
IF：23.177
发表时间：2022年10月22日
通讯作者单位：浙江大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-022-00444-4
主要内容：
一项新的研究显示，补体级联的瘤内激活可能对具有强烈EGFR信号的肺癌患者具有治疗潜力。EGFR触发的CD55和CD59的表达阻止了肿瘤细胞的渗透，抑制了抗肿瘤免疫，并使其对免疫检查点抑制剂产生抗性。
了解对免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药机制和确定预测治疗最佳反应的生物标志物是免疫肿瘤学研究的基石，这可以使这些疗法扩展到更多的患者。作者的一项研究使我们在这一探索中前进了一步，他们发现了ICI的一个意外盟友：补体系统。作者优雅地展示了肺部肿瘤细胞抵抗补体攻击的分子和遗传机制，并表明瘤内补体激活对免疫疗法的反应具有优势。
补体系统是先天性免疫系统的一部分，可以检测病原体和改变的自身，并提醒身体受到感染或转化。因此，它是先天免疫和适应性免疫之间的桥梁。详细来说，补体分子可以识别肿瘤细胞为改变了的自己，这导致补体C4和C3激活片段在其表面沉积，并释放无害毒素（C3a和C5a）。因此，这导致了抗肿瘤适应性免疫反应的激活和膜攻击复合物C5b-9的形成，这可能有助于摧毁肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞可以适应以逃避补体介导的消除，特别是通过补体调节器的过度表达。
作者提供了一个明确的证据，证明肺癌中的EGFR-β-catenin信号是如何影响补体系统的，通过诱导两个强大的膜锚定补体调节器CD55和CD59的过度表达。这些调节器阻止了肿瘤细胞的消化，并抑制了免疫细胞的功能。该研究提出了一个详细的机制工作，揭示了CD55和CD59的表达是由非编码RNAs控制的，特别是通过长非编码RNA LINC00973对miR-216b和miR-150的海绵化作用。这种复杂的非编码RNA级联的鉴定特别具有独创性，因为迄今为止，非编码RNA对补体成分的调控还没有得到很好的探索。
为了展示所发现机制的临床意义，表明，在接受标准治疗的人类非小细胞肺癌（NSCLC）患者队列中，EGFR磷酸化和核活性β-catenin、LINC00973、CD55和CD59的表达相互之间呈正相关。相比之下，所有这些都与M1类巨噬细胞和CD8+T细胞的肿瘤浸润以及患者的生存时间成反比。从机制上讲，这可以通过控制瘤内补体的激活来解释。事实上，检测C3、C4和C5b-9的抗体的阳性染色与患者的预后良好有关。根据作者的研究，在一组24名NSCLC患者中，这种补体激活也与成功的抗PD1免疫疗法相关。
在一个对抗PD1治疗有抵抗力的复杂小鼠模型中，作者观察到在CD55和CD59被抑制后，皮下注射诱导的NSCLC肿瘤的生长有所下降，而这一现象因加入抗PD1而得到加强。这可以解释为联合治疗组中细胞毒性CD8+T细胞的浸润增加。为了证明所确定的级联作用的转化价值，他们还研究了抑制β-catenin或EGFR信号的治疗方法，以及所涉及的非编码RNA的突变体。总之，这些结果与之前的研究结果一致，即抗EGFR治疗性抗体西妥昔单抗的体内抗肿瘤活性可能与补体介导的免疫反应有关。
作者的研究提出了一个有趣的问题：是什么激活了对免疫疗法反应较好的患者的补体级联？一个可能的答案可能是瘤内免疫复合物的形成。事实上，在许多类型的癌症中，包括NSCLC，组织成三级淋巴结构（TLS）的瘤内B细胞的存在与积极的临床结果和对免疫疗法的反应有关。最近一项关于肾癌的研究显示，TLS+肿瘤表现出高密度的IgG染色和凋亡的恶性细胞，这提示了抗肿瘤效应器的活性。事实上，在接受免疫检查点阻断剂治疗的患者中，治疗反应和患者生存率与IgG染色的肿瘤细胞相关。如果类似的过程在肺癌中运作，这些抗体沉积可能激活补体，促进肿瘤细胞的杀伤和免疫细胞被招募到肿瘤微环境（TME）。这一过程可以被治疗性操纵，作者的研究为免疫治疗方法提供了可能性，其中补体可以通过抑制阴性调节剂或通过增强其激活的抗体在肿瘤中被激活。这样一来，补体途径就可以从一个经常被忽视和低估的先天免疫效应器变成免疫治疗效果的中心。
然而，作者报告的补体沉积与有利结果的关联是出乎意料的，因为这些发现与目前的认识相反，即肿瘤中C4染色高、血浆或支气管肺泡灌洗液中C4d活化片段高的患者，NSCLC的生存率会下降，而欧洲的队列。在另一种肺癌小鼠模型中，C3-/-小鼠比WT小鼠发展的肿瘤更小，而且联合PD1-C5a阻断可以协同保护小鼠免受肿瘤生长和转移。
这些截然不同的结果可能是背景依赖的结果。近年来的研究表明，补体在癌症中的作用--无论是攻击性还是保护性--都与环境有关，甚至在一种类型的癌症的亚型中，包括NSCLC，也可能出现相反的现象。作者的研究完美地说明了这一点。
可能有助于这些依赖性的是，这项研究解决了在EGFR刺激的情况下或在EGFR突变的肿瘤中看到的低效补体激活的问题。NSCLC患者中EGFR突变的频率在很大程度上取决于地理来源，在欧洲的腺癌患者中约为15%，而在亚洲的腺癌队列中则高达50%，如这里介绍的队列。因此，补体激活及其在癌症中的后果可能高度依赖于被分析队列的来源。为了解释欧洲和亚洲队列在补体激活方面的差异，探索补体标志物是否独立于EGFR和/或β-catenin激活状态，作为预后和治疗因素将是有趣的。为了解决这个问题，未来的研究应该分析补体激活对有和没有EGFR突变的患者的生存的影响，比较欧洲、亚洲和其他地区的队列。将这一分析扩展到免疫疗法的背景下将是有趣的，携带EGFR突变的患者对免疫疗法的反应很差，可能是因为TME的性质。
此外，重要的是区分细胞内补体蛋白的存在（几乎在每一种癌症的亚群中都高度表达）和补体沉积，即补体激活的标志。这种区分是特别困难的，可能会受到组织质量或抗体选择的影响。此外，细胞内染色并不简单地表明局部产生，因为许多补体蛋白具有细胞内的、非经典的、与补体级联无关的功能，包括在NSCLC的亚型，作者探讨的肺腺癌。因此，需要确定补体在每一种癌症亚型中的确切作用方式，并且需要仔细选择可能进行补体靶向治疗临床试验的患者。随着补体抑制剂和能够过度激活级联的工程治疗抗体的出现，补体激活和补体抑制策略都成为临床实践的可能性。
总而言之，作者的研究清楚地说明了补体的治疗潜力，它使免疫系统意识到肿瘤并对TME的变化做出反应，特别是在有免疫检查点阻断疗法的情况下。在未来，评估这里确定的机制是否对其他补体蛋白有效，以及非编码RNA是否也调节CD59的交替剪接形式的表达将是有趣的。这些新发现的替代形式产生了在细胞质和细胞核中运作的细胞内CD59，这在糖尿病中至关重要，因为它调节胰岛的胰岛素分泌。总之，经过独立验证和临床测试，靶向补体途径确实具有治疗潜力，可以改善更多患者的免疫治疗反应。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00444-4
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