随着人口老龄化发展，我国截至2020年约有1000万阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者，数量居全球之首。AD是一种常见于老年人的进行性神经系统退行性疾病，其主要的病理学特征为大脑内β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积形成斑块，Tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），从而损伤神经细胞，并导致患者常出现严重的认知障碍伴有精神异常等症状[1]。由于AD靶向治疗、免疫治疗等治疗技术手段尚未成熟，目前临床上治疗仍以胆碱酶抑制剂、N-甲基-D天冬氨酸受体拮抗剂、β-淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，β-APP）分泌酶抑制剂等为主，但其效果因人而异、时效性差，不能有效阻止和显著延缓病程，且存在应答率低、不良反应等问题。中药治疗对AD的症状缓解、病程延缓效果显著，且具有不良反应小、有效性高等优势，因此应运而生的中药干预AD的分子机制相关研究日趋活跃。本文通过介绍AD的发病机制及近年来中药改善AD分子机制的相关研究进展，总结了中药防治AD的有效成分、作用途径和分子机制，并进一步探讨了中药防治AD分子机制的热点和空白，以期为AD新药开发和作用机制的研究提供一定的参考。
1 AD的发病机制
1.1 异常蛋白的产生和沉积及其级联反应
AD的产生与发展伴随着错误蛋白的产生和沉积，目前被广泛接受的是Aβ沉积形成的寡聚体或纤维和Tau蛋白异常磷酸化形成的NFTs及其协同诱导作用。一方面可直接造成神经元结构和功能丧失，如直接诱导神经元死亡[2-3]；干扰突触正常转运[4]；改变染色体正常结构[5]；损害线粒体正常功能[6]等。另一方面能与细胞膜上受体结合激活炎症反应、氧化应激、神经元结构受损或神经递质降解等一系列级联反应[2-3]。但有研究发现异常蛋白的沉积及级联反应可能不是诱导疾病的原因，另外从针对靶向异常蛋白的药物在临床试验的失败经验中也表明其与AD之间的因果作用有待商榷。有直接证据推断Aβ并不能诱导AD的发生，而是疾病发展的结果[7]。临床研究发现具有Aβ沉积的个体认知水平并无异常[8]，同时也有观点认为Tau磷酸化及其NFTs具有减轻Aβ神经毒性、保护神经元的作用[9-10]。
1.2 神经炎症及炎症微环境
研究表明急性短暂神经炎症在AD发病阶段起重要作用[11]。但炎症是否诱导AD发病尚无定论，有学者也认为神经炎症是AD本身的结果，在发病中后期Aβ寡聚体等初始炎症刺激和细胞表面受体结合后激活小胶质细胞释放肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6等促炎因子，促进Aβ沉积、形成NFTs、神经元氧化损伤等[12]。但有证据证实神经炎症加剧AD病理化，在AD发病初期甚至未发病时脑中炎症标志物升高[13]，另外近期也有研究表明神经炎症可能是疾病直接上游机制[14]，都提示神经炎症是诱导AD的直接原因。
AD的炎症微环境是指神经细胞在发展过程中所处的炎性内环境，主要包括神经胶质细胞、炎症小体以及参与炎症反应的各种细胞因子和趋化因子等，其中小胶质细胞发挥重要作用。小胶质细胞极化为M1和M2表型，细菌细胞壁成分及γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）能诱导M1小胶质细胞产生细胞因子和趋化因子，抗炎因子诱导M2小胶质细胞产生抗炎因子和生长因子等[15]。在AD中沉积的Aβ与糖基化终末产物受体（receptor of advanced glycosylation end products，RAGE）、Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）等结合、Tau蛋白诱导核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族pyrin结构域蛋白3［nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors family pyrin-domain-containing 3，NLRP3］炎症小体，激活M1小胶质细胞[16]。小胶质细胞上的免疫球蛋白样受体α、CD33等与下游蛋白酪氨酸磷酸酶1和蛋白酪氨酸磷酸酶2结合后抑制细胞信号转导，同时CD33高表达能抑制小胶质细胞活性[17]。另外衰老大脑中的TLR和寡聚化核苷酸结合结构域样受体、活性氧也能通过启动NLRP3等炎症小体，增加促炎因子的含量[18]，改变大脑炎症微环境。
1.3 线粒体功能障碍
AD大脑中出现广泛的线粒体异常，如线粒体生物能量受损、氧化应激增加、线粒体基因组紊乱等[19]，表明线粒体结构与功能与疾病的发展关系密切。首先结构和数量上的改变，线粒体长度减小、线粒体嵴紊乱；碎片数量增加并广泛聚集于核周，错误的线粒体结构诱发线粒体的功能损伤[20]。AD脑中复合体I、复合体III等与氧化磷酸化相关复合体的数量的下降[21]；同时糖酵解酶醛缩酶、磷酸丙糖异构酶、肌酸激酶等糖代谢相关酶活性下降，导致葡萄糖代谢下降和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成减少[22]。另外Aβ和p-Tau以及应激等与线粒体动力相关蛋白直接作用、AGE-RAGE或RAGE-Aβ相互作用等导致线粒体断裂及缺陷，介导线粒体自噬加剧AD病程[23]。在AD大脑中也发现了线粒体DNA氧化损伤以及转录复制等调控元件的突变[24]。线粒体功能障碍还表现在突触损伤[25]、神经细胞凋亡等。
1.4 神经递质紊乱
AD大脑中出现神经递质失衡的情况，兴奋性神经递质谷氨酸、天冬氨酸丰度减少，抑制性神经递质甘氨酸减少，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）增加等[26]。神经递质分为乙酰胆碱类、氨基酸类、单胺类，目前研究较广泛的有乙酰胆碱、GABA、谷氨酸、肾上腺素等。AD脑中出现的胆碱能神经元丧失和胆碱乙酰转移酶活性下降，胆碱传递缺陷影响认知和行为。同时Aβ与α7-神经元烟碱型乙酰胆碱受体（α7-neuronal nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAChR）结合诱导神经元死亡[27]；与乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE）结合产生更多的Aβ[28]。另外GABA功能障碍导致兴奋/抑制失衡也被认为是诱发AD的潜在因素，Aβ及其合成相关物质能与G蛋白偶联受体结合抑制GABA释放，还能切割其他底物调节GABA功能；过度活跃的胶质细胞也能导致兴奋/抑制失衡，如Aβ与星形胶质细胞结合上调Ca2+，促进GABA释放。兴奋/抑制失衡又会促进Aβ以及Tau病理的扩散，加重疾病病程[29]。
1.5 神经细胞铁死亡
铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化诱导的调节性细胞死亡形式，与多种疾病的发病密切相关。一项Meta研究表明AD患者存在着脑内特定区域的铁过载、血清中铁含量下降[30]，也发现AD脑中脂质过氧化水平升高[31]，出现明显的铁死亡特征。另外铁死亡相关基因在AD中表达存在差异[32]，铁蛋白受体1、二价金属转运蛋白1表达上调等表达受抑制，诱导神经元内铁聚集，使谷胱甘肽合成中断、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）表达受抑制[33]，都暗示AD和铁死亡存在联系。然而目前关于铁死亡与AD发病机制之间的关系尚未完全阐明，需要进一步研究相关蛋白的作用以了解AD病理生理学并为药物研究提供新思路。
1.6 其他
AD发病机制还有肠道菌群紊乱、微生物感染、自身免疫障碍等，有临床数据发现AD患者肠道菌群组成发生改变，放线菌、杆菌增加，而拟杆菌、革兰阴性菌减少[34]。肠道菌群失调可能促进Aβ聚集、神经炎症、氧化应激等导致AD的发病[35-36]。此外还有学者推测AD可能与微生物感染密切相关，患者多个脑区中人类疱疹病毒6A、人类疱疹病毒7和单纯疱疹病毒1的丰度增加[37]，同时在AD患者脑脊液中也发现了针对此类病毒的免疫细胞[38]。另外AD大脑中还存在牙龈卟啉单胞菌感染的情况[39]。此外研究表明疱疹病毒基因和AD风险基因同源，还发现脑脊液中存在针对脑蛋白的自身抗体，猜测其可能是一种自身免疫病[40]。还有研究发现昼夜节律紊乱也是诱发AD的重要因素，会导致脑内Tau、Aβ蛋白的清除、改善神经炎症等[41]。此外还可能与果糖代谢[42]、载脂蛋白等相关。另外也有学者试图将AD分为不同的分子亚型[43]，但每种亚型的发病机制是否相同还有待研究。
2 中药防治AD的分子机制
2.1 减少错误蛋白沉积以及级联反应的损伤
中药可以通过调节蛋白相关酶活性、自噬、氧化应激等途径调节错误蛋白沉积，增加抗氧化酶活性，下调活性氧、丙二醛等途径改善氧化应激。Aβ的产生受到β-分泌酶（β-secretase，BACE）、γ-分泌酶的调控，其中γ-分泌酶由早老素1（presenilin 1，PS1）、早老素增强剂2、前咽缺陷蛋白、呆蛋白跨膜蛋白亚基跨膜蛋白亚基组成[44]。Aβ与多种受体结合诱导一系列反应，如神经炎症反应、增强细胞氧化应激[45]、诱导神经元死亡[46]等。Tau蛋白的磷酸化过程中糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）等磷酸激酶通过磷酸化Tau蛋白加重NFTs的生成；磷酸丝氨酸/磷酸苏氨酸蛋白磷酸酶2A（phosphoseryl/ phosphothreonyl protein phosphatase 2A，PP2A）等磷酸酯酶能使Tau蛋白去磷酸化[47]。因此主要通过以下几方面减少蛋白及其级联反应带来的损伤：①靶向BACE、γ-分泌酶及其亚甲基等降低Aβ沉积程度；②下调蛋白相关基因的表达；③启动自噬、蛋白酶等途径清除蛋白的沉积；④促进错误沉积蛋白的外排跨血脑屏障转运清除；⑤调节磷酸激酶和磷酸酯酶活性，建立Tau蛋白磷酸化/去磷酸化稳态平衡；⑥抑制Tau蛋白聚集以改善其过度磷酸化程度；⑦调节抗氧化酶的作用，抑制神经氧化应激。
从淫羊藿中提取到的成分淫羊藿素可以通过下调早老蛋白-1的表达抑制γ-分泌酶的活性来减少Aβ的生成[48]。柚皮素能激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/真核蛋白激酶UNC-51样激酶1（UNC-51 like kinase 1，ULK1）通路介导的自噬信号，清除神经元内Aβ沉积[49]，该机制可能为清除错误蛋白。环黄芪醇增加紧密链接支架蛋白的表达，保护血脑屏障并增加Aβ外排[50]。补骨脂的活性成分补骨脂乙素减轻Tau蛋白的病理结构，可能与增强PP2A活性、降低GSK3β活性以抑制Tau蛋白磷酸化；结合Tau K18残基位点防止Tau蛋白聚集有关[51]。天麻素干预AD大鼠后脑组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性升高，丙二醛含量降低，改善AD大鼠的氧化应激[52]。中药通过减少错误蛋白沉积以及级联反应的损伤治疗AD的分子机制见表1。
2.2 抑制炎症损伤及调节炎症微环境
中药可以激活炎症相关通路，通过下调炎症因子及调节炎症微环境等途径改善神经炎症损伤。越来越多证据表明炎症可能是疾病的直接诱因，因此通过抑制炎症反应及微环境有利于疾病的防治。目前多数中药通过下调TNF-α、IL-6等促炎因子、上调IL-4等抗炎因子，抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路减轻炎症损伤。抑制NLRP1、NLRP3炎症小体活性，改善炎症微环境。
肉桂的活性成分桂皮酮下调促炎因子IL-1β、TNF-α和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达，改善由神经反应诱发的神经损伤[74]。Xu等[75]研究发现五味子多糖激活NF-κB/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路，减少p38、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）蛋白磷酸化，下调TNF-α、IL-6、IL-1β表达，改善小鼠认知和记忆能力。另外银杏叶能启动自噬和凋亡抑制NLRP炎症小体激活[76-77]。桔梗素促进M2小胶质细胞极化，产生抗炎因子改善炎症微环境[78]。目前萝卜子素[79]、山竹蒽酮IV[80]等具有抗炎作用的中药在改善炎症微环境上缺乏实验和临床证据，目前只研究了其对胶质细胞及IL-6、TNF-α炎症相关产物的影响，在炎症微环境方面具有很大潜力，可以通过该中药对炎症小体、内质网应激以及小胶质细胞的极化等途径验证对炎症微环境的影响。中药通过抑制炎症损伤及调节炎症微环境治疗AD的分子机制见表2。
2.3 改善线粒体功能障碍
中药可以通过改善线粒体结构和功能障碍，调节线粒体稳态等途径减轻AD病理表现。中药改善线粒体功能障碍主要通过改善线粒体结构和数量、调节代谢相关酶活性、调节线粒体分裂蛋白/线粒体融合蛋白的平衡、启动线粒体自噬等途径进行。另外目前中药对线粒体遗传物质调控的相关研究较少，可加大中药对通过调节Nrf1、Nrf2等调控线粒体RNA的研究。
人参皂苷CK促进葡萄糖转运蛋白活性增加ATP含量，保护受损细胞[87]。白芍的有效成分芍药内酯苷通过下调细胞色素C，抑制线粒体氧化应激，调控线粒体分裂等途径减轻线粒体功能障碍[88]。细叶远志皂苷能升高线粒体膜电位，改善线粒体结构，诱导同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1（phosphatase and tensin homologue-induced putative kinase 1，PINK1）/帕金森蛋白（parkin protein，Parkin）通路促进线粒体自噬[89]。另外内质网和线粒体在结构上相互偶联，通常内质网发生障碍也会导致线粒体功能障碍。研究发现白藜芦醇能下调Beclin1、LC3B，抑制内质网应激[90]。因此提示可以通过PINK1/ Parkin等通路研究其对线粒体自噬及线粒体功能的影响，此外还有当归多糖[91]、丹参酮ⅡA[92]等。同样番木瓜苷、穿心莲内酯、四君子汤等能调节葡萄糖代谢、呼吸链相关酶活性[93]，在启动线粒体自噬、调节线粒体分裂蛋白/线粒体融合蛋白平衡等途径发挥巨大潜力。中药通过改善线粒体功能障碍治疗AD的分子机制见表3。
2.4 调节神经递质
中药可以调节神经递质、改善突触功能和胆碱能系统等途径减轻AD病理表现。针对胆碱能系统的药物在临床上得到广泛应用，通过调节脑中神经递质成为药物研制和开发的首选。中药可以平衡兴奋性和抑制性神经递质的紊乱、上调乙酰胆碱转移酶（choline acetyltransferase，ChAT），下调AchE促进乙酰胆碱的产生，改善AD病理表现。
藏红花素能改善乙酰胆碱相关功能，降低神经细胞凋亡[98]。菝葜的有效成分α-细辛醚可以降低神经细胞对谷氨酸的摄取，防治神经过度兴奋[99]。目前调节神经递质的中药在AD中研究较少，多数集中在抗抑郁、失眠、围经期综合征等。随着AD与神经递质相关研究的不断完善，提醒可以从抗抑郁药物中研究对AD的作用机制。如刺五加能上调抑郁障碍小鼠脑中5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）水平[100]；益智仁挥发油下调谷氨酸，上调GABA，上调脑内GABAA型受体介导的基因转录通路改善睡眠剥夺[101]；加减地黄引子可以上调多巴胺、3,4-二羟基苯乙酸、高香草酸，一些改善帕金森病[102]的药物可能通过调节神经递质改善AD记忆障碍。中药通过调节神经递质治疗AD的分子机制见表4。
2.5 其他
神经元损伤会导致记忆功能丧失，参芝灵口服液激活PI3K/Akt/mTOR通路，上调髓鞘特异性蛋白表达，保护少突胶质细胞和神经髓鞘[108]。灵芝三萜类化合物抑制Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated coiled-coil forming protein，ROCK）通路，下调Caspase等凋亡相关基因的表达，抑制海马神经元凋亡[109]。另外地黄苷A在下调丙二醛，上调SOD，减轻氧化应激，激活溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）/ GPX4通路抑制人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞铁死亡[110]；黄芩苷上调GPX4、SLC7A11表达，抑制神经细胞铁死亡改善脑出血[111]。表明此类中药有抑制铁死亡改善AD病程的潜力。另外喜树的活性成分喜树碱[112]、余甘子枝叶[113]等有抑制单纯疱疹病毒I型表达，抗单纯疱疹病毒I型作用，结合AD的微生物感染假说，表明其可能也存在防治AD的作用。佛手散干预AD小鼠后肠道内乳酸杆菌数量增加，大肠杆菌数量降低，小鼠肝脏、血清、脑、肠道内脂质过氧化水平下降，表明佛手散通过肠-肝-脑轴降低脂质过氧化及神经炎症损伤[114]。人参皂苷Rg1可以降低Tau蛋白表达，其中变形菌门、拟杆菌门占比上升，肠杆菌科、链球菌科以及大肠杆菌、志贺氏菌属占比趋于正常[115]。中药通过调节肠道菌群治疗AD的分子机制见表5。
3 结语与展望
随着AD发病机制研究的不断完善，近年来有关中药改善AD的研究也取得了巨大的进展，中医药防治AD出现明显的优势。其主要通过减轻氧化应激、神经炎症、减少Tau蛋白磷酸化等途径对改善AD进程起到作用。其中通过抑制神经炎症、改善氧化损伤途径是中医药防治AD的研究热点，而针对神经递质的调节以及靶向细胞膜上Aβ作用受体的中医药研究较少。甘露特钠胶囊在海洋褐藻提取物中制备得到，研究发现其能有效地重塑肠道微环境，降低苯丙氨酸等代谢产物积累，靶向脑-肠轴减轻脑内神经炎症[119]，证明中医药可通过调节肠道菌群丰度改善AD。研究发现在AD患者脑内也发现铁紊乱，但是通过抑制铁死亡改善AD仅停留在理论阶段，目前尚无药物靶向抑制铁死亡改善AD，因此通过改善铁死亡的中医药研究具有广泛前景。同时中医药的开发也存在一定难度和不足，多数中药成分较复杂，改善AD的作用机制尚未完全阐明；研究多集中于人参、石菖蒲等中药，大量中药尚未发掘；多数中药止步于实验阶段，缺乏临床数据等。
总体而言，对中医药防治AD的研究应注重靶向Aβ作用受体、改善肠道菌群结构、抑制神经细胞铁死亡等途径展开；通过网络药理学、分子对接等途径扩大对中药的筛选、广泛地对中医药以及有效成分、作用机制进行研究；同时开展更多地中医药临床研究，指定合理的中医药防治AD的诊疗方案，为现代新药的开发提供新方法。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：张晨曦，董承瑜，胡 鑫，郑慧慧，郎尉雅．中药治疗阿尔茨海默病分子作用机制的研究进展 [J]. 中草药, 2022, 53(13): 4132-4145 .
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