Blood (IF=25) | 陈正浩等揭示慢性淋巴型白血病在肿瘤微环境中的异常代谢

肿瘤细胞的代谢重编已被看作是癌症的标志之一。慢性淋巴型白血病（CLL）作为一种依赖肿瘤微坏境（TME）中各种细胞信号维持生长、分裂以及对药物抵抗的癌症，它在TME中的代谢情况还鲜为人知。

2022年8月11日，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）陈正浩等在血液学顶级刊物Blood（IF=25）发表题为“Characterization of metabolic alterations of chronic lymphocytic leukemia in the lymph node microenvironment”的研究论文。该研究揭示了在在淋巴结TME中，CLL细胞的嘌呤、葡萄糖以及谷氨酰胺代谢均发生了明显改变。该研究发现谷氨酰胺是 CLL细胞在TME中支持三羧酸循环消耗最大的代谢底物，并且抑制谷氨酰胺摄入可以显著改善CLL细胞在TME内获得对于临床药物venetoclax的抗性。

CLL是一种高度依赖肿瘤微环境（TME）中细胞信号生存的肿瘤。CLL细胞在外周血和淋巴结之间循环，它们在进入淋巴结后接收周边细胞给予的信号，然后在淋巴结中生长、分裂、上调BCL-2家族蛋白BCL-XL和MCL-1的表达，并获得对目前广泛使用的临床药物venetoclax的抵抗能力后，随后再次进入外周血。刚从淋巴结进入到外周血的年轻CLL细胞有高表达量的CD5和低表达量的CXCR4，随着CLL细胞在外周血中老化，它们失去CD5并获得更多的CXCR4。

通过比较外周血中年轻（CD5highCXCR4dim）和老化（CD5dimCXCR4high）的CLL细胞代谢参数，该研究发现刚从淋巴结进入到外周血的CLL细胞有更高的线粒体质量、摄入更多葡萄糖，并且淋巴结中CLL细胞和CD5highCXCR4dim细胞的代谢特征保持一致。该研究还发现，两种重要的淋巴结中TME信号CD40或者BCR都可以同样增强CLL细胞的代谢能力。

因为直接研究CLL病人的新鲜淋巴结代谢有很大难度，作者设计了的一种间接的方法：CLL病人的基线血液样本和经过三个月ibrutinib治疗的血液样本被采集。Ibrutinib是一种BTK抑制剂，可以阻止CLL细胞返回淋巴结，从而在外周血中聚集。在外周血中聚集的CLL细胞失去TME细胞信号而老化，基线样本会保持部分淋巴结中细胞的代谢特征。

通过比较这两组样本，以及对这两组样本的体外CD40或BCR的激活，可以间接找到淋巴结内CLL细胞的代谢特征。通过对这几组样本代谢组学的分析，作者发现ibrutinib和CD40/BCR对CLL细胞代谢有相反的作用，所有被CD40/BCR增强的代谢通路都被ibrutinib所抑制，从而确认了CD40/BCR可以模拟CLL细胞的淋巴结TME。CD40和BCR会激活各自特定的代谢通路，同时也有大部分重合的代谢通路。这些被激活的代谢通路主要跟谷氨酰胺代谢、糖酵解、嘌呤代谢以及氧化磷酸化相关，可以反映出淋巴结中CLL细胞的代谢情况。作者还通过RNAseq在基因层面上确认了这些代谢相关基因在淋巴结，以及CD40/BCR激活的CLL细胞显著上调，而ibrutinib抑制了这些基因的表达。

前期所有的数据都指出了葡萄糖和谷氨酰胺代谢在CLL TME中明显增强，为了确认这两种代谢底物走向，作者在CD40/BCR体外激活CLL时，用13C分别标记葡萄糖和谷氨酰胺，随后做了fluxomics分析。Fluxomics结果显示未激活的CLL细胞基本不摄取任何葡萄糖或者谷氨酰胺，CD40/BCR都增加了葡萄糖和谷氨酰胺的摄取。

结果还显示葡萄糖主要流入糖酵解和戊糖磷酸途径，并非转化成丙酮酸后流入三羧酸循环；而三羧酸循环的中间产物基本都来自谷氨酰胺。最后，作者发现了抑制谷氨酰胺摄入会降低CLL细胞的代谢水平，并且可以抵消CD40/BCR所诱导的对当前广泛应用治疗多种血液癌症药物venetoclax的抗性。

总之，该研究首次描述了CLL细胞在淋巴结TME中经历的代谢重组，并且揭示了谷氨酰胺作为治疗靶点的潜力。

转自： iNature

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