Gut：未成熟的中性粒细胞使抗PD-1治疗在NASH-HCC中成熟

背景

肝癌仍然是全球的健康负担，肝细胞癌 (HCC)约占原发性肝癌病例的90%。HCC可能有病毒原因，例如慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染，以及非病毒原因，例如非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)或与酒精相关的肝硬化。尤其是与NASH相关的HCC指数在过去十年中大幅上升，预计还会进一步上升。NASH是非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)的晚期形式，其特征为肝脏脂质蓄积和代谢损伤导致慢性肝脏炎症。NASH中的这种炎性肝环境对于驱动HCC病至关重要，因此HCC病甚至可在非肝硬化NASH肝中发生。引入免疫检查点抑制 (ICI)作为HCC新的一线全身治疗，引起了人们的高度关注，即ICI作为肿瘤防御一部分激活T细胞在NASH相关与病毒诱导的HCC病中是否同样有效。事实上，最近的一项荟萃分析表明，基于ICI的方案在NASH-HCC中的疗效降低，可能与NASH-HCC肝的独特免疫环境有关，其特征是免疫抑制和促炎环境相结合。在这些肝脏中，不仅存在衰竭的肿瘤特异性PD-1+CD8 T细胞，还存在组织损伤性、自身攻击性CXCR6+PD-1+ CD8 T细胞，这解释了为什么PD-1治疗在NASH诱导的HCC中也可能具有促肿瘤作用。显然，需要在NASH诱导的HCC中进行优化免疫治疗，以特异性地重新激活肿瘤特异性CD8 T细胞，从而促进抗肿瘤免疫。

简介

2022年4月27日，来自德国慕尼黑技术大学医院的Michael Dudek及其研究伙伴Frank Tacke在Gut (IF: 19.819)杂志上发表名为Immature neutrophils bring anti-PD-1 therapy in NASH-HCC to maturity的研究[1]。

主要结果

在本期《Gut》杂志中，Leslie等人强调了肿瘤相关中性粒细胞 (TANs)是NASH-HCC研究中的一个潜在机制因素和潜在治疗靶点。Leslie 等人证明，在对ICI治疗 (即抗PD-1)应答较差的临床前NASH-HCC小鼠模型中，CXCR2 (一种趋化因子受体，仅在小鼠和人类中性粒细胞上表达)的拮抗作用与抗PD-1阻断联合使用时，可有效清除肿瘤并提高生存率。重要的是，在NASH-HCC小鼠模型中，单独抗CXCR2或抗PD-1治疗均无效，这表明组合治疗是NASH-HCC治疗成功的关键。作者可以证明，这种治疗方案导致由XCR1+常规树突状细胞 (cDC1)、中性粒细胞和CD8 T细胞组成的免疫中枢数量增加。使用cDC1的基因敲除模型或CD8 T细胞的耗竭实验，组合治疗的有益效果显然取决于两种细胞类型 (即cDC1以及CD8 T细胞)。在更详细地研究潜在机制时，作者观察到在抗CXCR2和抗PD-1联合治疗中，颗粒酶B (GzmB+)簇大量增加，XCR1+ cDC1活化增加，肿瘤中未成熟中性粒细胞数量增加。在更详细地研究潜在机制时，作者可以观察到肝脏中细胞毒性分子GzmB呈阳性的簇大量增加，表达趋化因子受体XCR1的1型cDC (cDC1)活化增加，以及在抗CXCR2和抗PD-1联合治疗时肿瘤中未成熟中性粒细胞数量增加。后一个观察结果非常有趣，因为这表明了粒细胞生成的改变，这是来自骨髓的早期单能中性粒细胞祖细胞数量增加的结果。事实上，只有未成熟中性粒细胞和未成熟中性粒细胞向NASH-HCC小鼠的转移支持了有效的抗肿瘤免疫。通过使用稳态和组合治疗后肿瘤中性粒细胞的RNA测序，作者可以检测到不同的转录组，他们将其描述为成熟中性粒细胞的晚期中性粒细胞中和未成熟中性粒细胞的早期中性粒细胞。在该特征中的特征基因中，通过用抗cxcr 2/抗PD-1抗体处理的NASH-HCC小鼠的肝组织的免疫组织化学检测到乳铁蛋白斑点数量增加。重要的是，晚期中性粒细胞特征也在NASH相关HCC患者的转录组数据中得到丰富，强调了临床相关性，支持了作者的假设。总之，本研究确定了一个以前未知的机制轴，其中当CXCR2和PD-1同时被阻断时，未成熟的中性粒细胞在NASH-HCC中积极塑造免疫微环境方面发挥主要作用，这表明靶向TAN可以提高ICI治疗NASH-HCC的疗效。在这些条件下，似乎只有未成熟的中性粒细胞才有能力激活XCR1+ cDC1s，并促进肿瘤特异性细胞毒性CD8 T细胞的有效启动，从而根除肿瘤并提高NASH-HCC小鼠的存活率。

中性粒细胞是典型的先天免疫细胞，充当抵御感染的第一道防线，并且是与适应性免疫系统相互作用的中枢角色。根据分化状态，肿瘤环境中的中性粒细胞可同时具有原生性和抗肿瘤性。TANs通常被视为免疫抑制性的，这可以通过术语粒细胞髓源性抑制细胞 (或gMDSC)来反映。Leslie等人强调了被称为成熟与未成熟的TAN异质性及其通过抗CXCR2的潜在操作 (图1)。成熟的中性粒细胞分泌诱导肿瘤细胞增殖和促进血管生成的分子，而未成熟的中性粒细胞具有抗肿瘤功能，因为它们可以向T细胞呈递肿瘤抗原，并且能够通过H2 O2或一氧化氮 (NO)直接杀死肿瘤细胞。尽管Leslie等提供了令人信服的数据表明，在小鼠模型中，抗CXCR2治疗 (导致未成熟中性粒细胞积聚)可增强抗PD-1治疗的疗效，但本研究为进一步研究打开了许多重要问题，特别是在这些免疫细胞相互作用的确切机制方面。例如，未成熟的中性粒细胞如何激活XCR1+ cDC1以促进与肿瘤特异性CD8 T细胞的更强相互作用？作者假设乳铁蛋白是一种具有抗菌和免疫刺激特性的铁结合蛋白，可激活cDC1并促进与肿瘤特异性CD8 T细胞的更强相互作用。但是为了检验这个假设，还需要更多的实验。另一个仍不清楚的有趣观察结果是，CXCR2和PD-1的双重拮抗作用如何诱导肿瘤中未成熟中性粒细胞的颗粒生成和局部增殖。一种可能的解释是，抗 PD-1 治疗会释放耗尽的 CD8 T 细胞，使其变得更加活化，并分泌直接或间接阻止局部分化为成熟、免疫抑制性中性粒细胞的因子。本研究中另一个重要且未解决的方面是，未成熟的中性粒细胞如何帮助塑造肿瘤中的CD8 T细胞间隔。在组合治疗期间，NASH-HCC肝中T细胞的单细胞RNA测序将揭示肝CD8 T细胞的平衡是否与自激CXCR6+ CD8 T细胞相比向抗肿瘤特异性CD8 T细胞转移。此外，在转化为临床环境之前，了解潜在NAFLD病程中未成熟中性粒细胞的聚集情况也很重要。特别是，抗CXCR2治疗不应增强肝损伤和脂肪性肝炎，也不应激活纤维生成。中性粒细胞存在于NASH肝脏中，在早期阶段表现明显，可通过释放蛋白酶、氧化剂、细胞因子和中性粒细胞细胞外陷阱等有毒分子引发损伤和炎症，但也可促进组织修复。

图1. 双重阻断CXCR2和PD-1可增强NASHHCC患者中的HCC特异性免疫

结论及展望

CXCR2和PD-1双重阻断在NASH-HCC中特异性恢复抗HCC免疫的能力是一个重要发现，具有激动人心的临床应用潜力。作者已经表明，与其他潜在病因相比，NASH-HCC患者转录组中晚期中性粒细胞特征具有明显的相关性。推测具有早期中性粒细胞特征的NASH-HCC患者是否可能具有更高的生存率以及对抗PD-1治疗是否有更好的应答，这很有趣。这些见解不仅有助于在即将进行的临床试验中预测CXCR2和PD-1双重拮抗作用在NASH-HCC患者中的潜在结果，还将有助于在 (实验性)治疗前更好地对患者进行分层。此外，需要进行临床试验，以揭示在接受联合治疗的NASH-HCC患者中，未成熟的中性粒细胞是否会在肝肿瘤中积聚，从而有助于患者存活。

原文链接

https://fulltext.yuntsg.com/pdfviewer?casesid=65528396

参考文献

1. Dudek Michael,Tacke Frank,Immature neutrophils bring anti-PD-1 therapy in NASH-HCC to maturity.[J] .Gut, 2022, undefined: undefined.

转自：生物医学科研之家

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