Gastroenterology | 复旦大学任宁等团队合作提出增强肝癌免疫检查点治疗新策略

免疫检查点抑制剂(ICIs)在肝细胞癌(HCC)中的治疗效果很差，且个体间差异很大。Schlafen (SLFN)家族成员在免疫和肿瘤学中具有重要功能，但其在癌症免疫生物学中的作用尚不清楚。该研究旨在检测SLFN家族在肝癌免疫应答中的作用。

2023年2月27日，复旦大学任宁及中国台湾地区中国医药大学/美国 MD 安德森癌症中心洪明奇共同通讯在Gastroenterology（IF=34）在线发表题为“Disruption of SLFN11 Deficiency–Induced CCL2 Signaling and Macrophage M2 Polarization Potentiates Anti–PD-1 Therapy Efficacy in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，该研究对ICIs有或无反应的人类HCC组织中进行转录组分析。该研究发现SLFN11在对ICIs有反应的肿瘤中显著上调。肿瘤特异性SLFN11缺失增加了免疫抑制巨噬细胞的浸润，并加剧了HCC的进展。SLFN11敲低的HCC细胞以C-C基序趋化因子配体2依赖的方式促进巨噬细胞迁移和M2样极化，进而通过激活核因子-κB通路提高自身PD-L1的表达。C-C基序趋化因子受体2的药理学拮抗增强了抗PD-1在SLFN11敲除肿瘤的人源化小鼠中的抗肿瘤作用。ICIs对血清SLFN11水平高的HCC患者更有效。

总之，该研究发现SLFN11是微环境免疫特性的关键调节因子，也是HCC中ICIs反应的有效预测生物标志物。C-C基序趋化因子配体2/C-C基序趋化因子受体2信号通路的阻断使SLFN11low 的HCC患者对ICI治疗增敏。

肝细胞癌(HCC)占原发性肝脏恶性肿瘤的80%，是全球最常见的肿瘤之一，也是癌症死亡的第三大原因。少数早期HCC患者可以接受治疗，如手术和肝移植。然而，晚期HCC患者，占所有病例的70%-80%，由于治疗选择有限，对一线治疗反应不良，5年生存率通常<12%。在转移性和复发性HCC的治疗中，免疫疗法已经走到了最前沿，一些免疫检查点抑制剂(ICIs)，如atezolizumab和nivolumab，已被批准用于HCC的临床应用。然而，ICI的总体疗效不理想，个体间的反应差异很大，这突出了提高ICI疗效和开发HCC预测生物标志物的必要性。

鉴于肿瘤生长、转移和宿主抗肿瘤反应都发生在一个复杂的生态系统中，深入了解肿瘤微环境(TME)中的免疫逃避机制是提高免疫治疗疗效的关键下一步。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是HCC中主要的白细胞类型，由于其功能可塑性，总是被“再教育”成一种免疫抑制的M2样表型，是潜在的治疗靶点。研究表明，趋化因子如集落刺激因子1和C-C基序趋化因子配体2 (CCL2)在HCC中TAMs的募集和功能重塑中起着至关重要的作用。因此，靶向趋化因子-趋化因子受体信号重编程TAMs是一种新的T细胞独立治疗策略，可与ICIs协同，但适当的组合和目标人群需要进一步研究。

文章模式图（图源自Gastroenterology ）

鉴于HCC患者反应的高度异质性，识别有效的预测反应的生物标志物仍然是重中之重。一个新兴优势是能够在分子水平上分析“有反应者”和“无反应者”，并根据内在的肿瘤驱动因素和综合TME特征对患者进行分层。一个例子是在RNA测序数据的基础上表征TME，以开发用于预测治疗反应的新特征。然而，通过免疫组化(IHC)或血液检测将特征提取为几个参数，并揭示这些参数背后的机制仍然具有挑战性。

人类Schlafen (SLFN)家族的成员(SLFN5、11、12、13和14)已被广泛认为可以调节免疫细胞的发育和肿瘤细胞的生物学过程，之前的研究报道了SLFN11抑制HCC进展并与良好的预后相关。然而，很少有研究揭示SLFN家族在癌症免疫生物学中的主要机制作用。为此，该研究旨在检测特定的SLFN成员是否调节对抗肿瘤的免疫反应并影响HCC的治疗效果。

通过分析有或无ICIs反应的HCC患者的转录组谱，该研究发现SLFN11是ICIs反应的可靠预测因子。此外，该研究通过人源肝癌小鼠模型和体外共培养系统揭示了SLFN11在稳定蛋白质和抑制巨噬细胞介导的免疫逃避方面的先前未描述的作用。此外，该研究结果强调，CCL2/C-C基元趋化因子受体2 (CCR2)阻断剂可作为改善低SLFN11表达HCC ICI疗效的辅助治疗。

本研究第一作者为复旦大学附属中山医院周晨浩博士后、翁佳雷博士以及美国 MD 安德森癌症中心的刘春晓博士后。通讯作者为复旦大学附属中山医院肝外科主任医师、闵行医院执行院长任宁教授和台湾中国医药大学校长洪明奇院士（原 MD Anderson Cancer Center 副院长）。这项工作得到了复旦大学附属中山医院肝癌研究所全体成员和浙江大学许大千研究员的大力支持。

参考消息：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00137-3/fulltext#%20

转自：“iNature”微信公众号

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