CRISPR基因编技术的出现和应用，为遗传疾病的治疗带来了前所未有的希望，近几年，我们也看到了CRISPR基因编辑在罕见遗传病、癌症、心血管疾病中的临床进展，让许多面临罕见疾病和毁灭性疾病的家庭燃起希望。
近日，一位名叫Terry Horgan的27岁杜氏肌营养不良症（DMD）患者在接受腺相关病毒（AAV9）载体递送的CRISPR基因编辑治疗后不幸去世，虽然目前尚不清楚Terry Horgan去世的真正原因，以及是否与CRISPR有关，但它的去世无疑引发了人们对CRISPR基因编辑疗法前景的担忧和质疑。
Terry Horgan和他的家人，
来自Cure Rare Disease
杜氏肌营养不良
杜氏肌营养不良（DMD），是一种X染色体隐性遗传疾病，因此主要在男孩中发病。据统计，全球大约每3500名新生男婴中就有1人罹患此病。患者通常在3-5岁时开始发病，最早表现出进行性腿部肌无力，导致不便行走。通常在12岁时失去行走能力，在青春期开始出现心脏和呼吸无力，并导致严重并发症，通常在20岁-30岁因呼吸和心脏衰竭而死亡。
作为一种单基因疾病，杜氏肌营养不良症（DMD）是由X染色体上编码抗肌萎缩蛋白的Dystrophin基因突变所致，突变的Dystrophin基因无法产生足够或功能健全的抗肌萎缩蛋白，患者的肌肉组织逐渐被脂肪和纤维化组织取代。
定制CRISPR基因编辑疗法
本文的主人公Terry Horgan在3岁时被诊断患上了杜氏肌营养不良（DMD），2017年，Terry的哥哥Richard Horgan创立了名为Cure Rare Disease（治愈罕见病）的非营利组织，旨在帮助Terry这样的罕见病患者。
Terry（左）和他的哥哥Richard（右）
2019年，Richard联合麻省大学、耶鲁大学的科学家，为他的弟弟Terry开发量身定制的CRISPR基因编辑疗法。
2022年8月，FDA批准了这项名为CRD-TMH-001的CRISPR基因编辑疗法的临床试验申请，用于治疗Terry的杜氏肌营养不良（DMD），这既是首款个性化CRISPR基因编辑疗法，也是首款获批临床的治疗DMD的CRISPR基因编辑疗法。
Dystrophin基因非常巨大，有多达79个外显子，不同的外显子上的突变都可能会导致DMD。由于基因太大，直接将正确编码的Dystrophin基因递送到细胞内的方式行不通。对于Terry来说，他是Dystrophin基因的1号外显子缺失突变，CRD-TMH-001疗法则是希望通过CRISPR技术促进Dystrophin基因编码的抗肌萎缩蛋白的同源蛋白异构体（isoform）的表达，来稳定或逆转DMD的进展。
患者不幸去世
Terry曾表示，自己从小就喜欢电脑，在自己还能走路的时候，就尝试自己动手组装电脑。之后他在康奈尔大学学习信息科学，并留在了康奈尔大学信息科学系工作。
随着病情的进展，他不得不依赖电动轮椅行动，他表示自己对疾病的恐惧也开始增加。但一直以来，他并没有参加任何治疗的临床试验，直到这次为他定制的基因编辑疗法。
2022年8月31日，Terry开始进行CRISPR基因编辑临床试验，这项临床试验由Cure Rare Disease资助，由美国麻省大学的 Brenda Wong 博士领导。
然而，2022年10月14日，Cure Rare Disease宣布Terry不幸去世。公告中写道：Cure Rare Disease创始人兼首席执行官Richard Horgan的弟弟Terry Horgan不幸去世，他参与了一种新型CRISPR基因编辑疗法CRD-TMH-001的临床试验，目前还不清楚去世的原因。失去了Terry令人心碎，而他也将作为英雄被铭记，他是一位医学先驱，他的勇气和坚定的决心为人们更多地关注、资助和开发罕见病新疗法铺平了道路。
据悉，Cure Rare Disease已经向FDA上报了这一情况，目前正在联合多个团队研究这项临床试验的细节和结果，以找到导致Terry去世的真正原因，以及是否与CRISPR或治疗本身有关。预计需要3-4个月才能得出一个完整的结论。
在悲剧中前进
实际上，临床试验中的死亡事件并不罕见，因为临床试验本身是实验探索性的，而且许多参与临床试验的人已经身患重病。
在1999年，此时还是基因治疗研究早期，一名18岁的少年Jesse Gelsinger，在接受了鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTC）的腺病毒基因治疗后不幸去世，成为世界上第一个因基因治疗而死的人。后续研究显示，腺病毒载体导致他出现了严重免疫反应和多器官衰竭。他的悲剧导致FDA开始严格审核基因治疗临床试验，当时基因治疗明星载体腺病毒也因此逐渐没落，整个基因治疗领域也因此开始了长达20年的沉寂。
Jesse Gelsinger（图左），领导这一临床试验的Jim Wilson教授（图右）
在这一悲剧发生后，Jim Wilson教授开始致力于寻找更安全的基因治疗载体，发现和推广了腺相关病毒（AAV）载体。此次Terry接受的临床试验也是使用了腺相关病毒（AAV）载体。
2017年和2019年，FDA先后批准了两款AAV基因疗法上市，让沉寂了20年的基因治疗领域开始复苏，如今全世界已有数百项AAV基因治疗临床试验正在进行中。
随着AAV基因疗法临床试验的进行，相关患者死亡也开始出现，例如，2021年底，辉瑞公司的一项治疗杜氏肌营养不良（DMD）的临床试验中，出现了患者死亡。这项临床试验，同样使用的是腺相关病毒（AAV9）载体，不同的是，这项临床试验不是通过CRISPR基因编辑的测序，而是使用AAV载体递送一个编码迷你抗肌萎缩蛋白的Mini-Dystrophin基因。
CRISPR基因编辑技术诞生至今仅10年时间，基因治疗也才20多年，CRISPR基因编辑和基因治疗在临床试验期间的任何死亡，都是对这些领域思考的契机。
CRISPR为罕见疾病和癌症患者带来了新的希望，我们也看到了一些鼓舞人心的突破，但CRISPR并不完美，在Terry的治疗中，使用的AAV病毒载体也可能是导致他死亡的原因。
当一个勇敢的人去世后，我们除了为他悲伤，还要尽可能地从中学习，找到问题所在，并快速解决问题，以开辟前进的道路。
转自：“生物世界”微信公众号
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