中科院2区-投稿至发表仅1月:木犀草素治疗改善CDKL5缺乏症小鼠的脑发育和行为表现

【题目及作者信息】

Luteolin Treatment Ameliorates Brain Development and Behavioral Performance in a Mouse Model of CDKL5 Deficiency Disorder

【摘要】（阅读原文为主）

CDKL5缺乏症（CDD）是一种罕见且严重的神经发育疾病，由X连锁CDKL6基因突变引起，其特征是早发性癫痫、智力残疾和自闭症。尽管药物治疗在CDD小鼠模型中显示出了希望，但安全有效的临床治疗仍遥遥无期。最近，我们发现CDD小鼠（CDKL5 KO小鼠）大脑中的小胶质细胞活化增加，这表明神经炎症状态可能与CDD的病理生理学有关，已知这种状态与大脑成熟和神经元功能障碍有关(背景)。本研究旨在评估木犀草素（一种已知具有抗炎和神经保护活性的天然类黄酮）治疗对杂合子Cdkl5（+/-）雌性小鼠的大脑发育和行为可能产生的有益影响，这是最接近遗传临床条件的CDD小鼠模型（方法）。我们发现，慢性木犀草素治疗对神经炎症的抑制改善了Cdkl5+/-小鼠的运动刻板印象、过度活跃状态和记忆能力。木犀草素治疗还增加海马神经发生，改善树突棘成熟和海马和皮质神经元的树突树状化（结果）。这些发现表明，小胶质细胞过度活化在Cdkl5+/-脑中产生有害作用，提示关注抵消神经炎症过程的治疗应被视为CDD的一种有前景的辅助治疗（结论）。

【前言】

天然黄酮类化合物，如木犀草素，具有抗氧化、抗炎特性和调节关键细胞酶功能的能力，发挥有趣的药理作用。类黄酮的分子结构具有与活性氧（ROS）反应和中和的能力，从而作为自由基的清除剂。此外，研究表明，木犀草素可下调IL-1β、IL-6和TNF-α，并通过降低inf细胞模型中的炎症状态，直接抵消NF-kB、MAPK和JAK/STAT炎症通路，表明它可能作为对抗神经炎症的自然治疗选择。

在这项研究中，我们提供了新的证据，木犀草素治疗通过恢复小胶质细胞的改变和短暂增强BDNF/TrkB信号传导，改善甚至恢复了Cdkl5 KO小鼠的海马神经发生、海马和皮质锥体神经元的树突长度和分支以及脊柱成熟。值得注意的是，木犀草素抗炎治疗引起的神经解剖学变化与Cdkl5 KO小鼠行为表现的改善相关，这加强了CDD患者可以从抗炎治疗中受益的前景。

【结果部分】

1.木犀草素处理对Cdkl5+/−小鼠行为的影响。

2.木犀草素治疗可促进Cdkl5 +/-小鼠海马的神经发生。

3.木犀草素处理对Cdkl5+/−小鼠DG中新生颗粒细胞树突状发育的影响。

4.Cdkl5+/−小鼠海马和皮质神经元树突状结构的修复。

5.木犀草素治疗对Cdkl5+/−细胞中海马和皮质神经元树突分枝复杂性的影响。

6.木犀草素治疗对Cdkl5 +/-小鼠神经元连接的影响。

7.木犀草素治疗对Cdkl5 +/-小鼠皮质中BDNF/TrkB信号通路激活的影响。

【结论与讨论】

      尽管药物治疗在CDD小鼠模型中显示出了前景，但安全有效的临床治疗仍遥遥无期。目前的数据清楚地显示了神经炎症过程对Cdkl5小鼠脑改变的影响程度，以及木犀草素的抗炎治疗在恢复脑功能方面的有效性。木犀草素是一种天然类黄酮，由于其亲脂性，能够自由穿透血脑屏障，它是安全的，在几种小鼠脑疾病模型中具有有益的作用。此外，在含有木犀草素的膳食补充剂的临床试验中，发现治疗是安全的，更重要的是，在促进自闭症儿童自闭症谱系障碍行为症状的改善方面是有效的。因此，木犀草素可能是改善CDD患者脑功能的有效且有益的辅助治疗选择。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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