摘要
与健康老人相比，慢性心力衰竭（CHF）患者的肌肉质量和肌肉功能丧失（即肌肉减少症）的发生率增加（在老年CHF患者中约为20%）。肌肉减少症也可能发生在肥胖患者身上，被认为是老年人衰弱、残疾和死亡的有力预测因素，5-13%的60-70岁老年人和高达50%的所有八旬老人都存在这种情况。在一项CHF研究中，肌肉减少症与较低的力量、峰值耗氧量（peak VO2，1173±433 vs. 1622±456 ml/min）和较低的运动时间（7.7±3.8 vs. 10.22±3.0 min，均P<0.001）有关。不幸的是，目前只有非常有限的治疗选择。目前，主要的干预措施仍然是阻力运动。专门的营养支持可能有助于阻力训练的效果。睾酮对肌肉质量和功能有明显的积极作用，在一项对618名男性的研究中，低内源性睾酮被描述为CHF的独立风险因素（HR 0.929，P=0.042）。然而，由于可能的副作用，使用睾丸激素是有争议的。已经开发了选择性雄激素受体调节剂来克服这些副作用，但尚未在市场上销售。进一步研究的药物包括生长激素、胰岛素样生长因子1，以及一些针对肌肽途径的化合物。新的治疗策略和化合物的不断发展，使这一领域成为一个令人振奋的研究领域，以治疗肌肉减少症、CHF的肌肉萎缩和心脏衰竭。
引言
在老年人口中，心血管疾病是一组高发疾病，包括慢性心力衰竭（CHF），导致高发病率和高死亡率。2 55岁以后，CHF的发病率强烈上升，男性患者大约每10年翻一番，女性患者大约每7年翻一番；因此，这一患者群体可以被认为是老年到非常老年。3, 4, 5 患者的症状负担很重，据报道，55-95%的患者有呼吸急促的感觉，63-93%的患者有疲惫感。6 然而，公众对CHF病因和症状的认识并不令人满意；尤其是缺乏关于管理、严重程度和预后的知识，这对于患者良好的自我护理和坚持治疗至关重要。
CHF人群可分为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数减少的心力衰竭，在这两种情况中，HFpEF是最常见的形式。8 HFpEF的心肌松弛受损是有氧运动能力的一个强有力的独立预测因素，9而且这些患者还显示出高发的疏松性肥胖症。11, 12 肌肉减少症主要与年龄相关的骨骼肌流失有关13，但通常在CHF晚期观察到，导致运动能力下降和衰弱14, 15，这可能是CHF不良后果的一个风险标志16。心肌肌钙蛋白T通过干扰蛋白激酶A的信号传导，导致神经肌肉接头的功能下降，这主要影响到快速抽动的骨骼肌。肌肉减少症本身是老年人口的一种常见表现18, 19, 20，并与死亡率增加有关，与年龄或其他临床和功能变量无关21, 22, 23, 24 低体重指数可能是85岁及以上高龄老人当前和未来肌肉减少症的风险因素，其中74.3%显示步态速度缓慢或握力弱。
一项大型回顾性研究显示，在一般人口中，“肌肉减少症”的发病率为12.6%（波兰）至17.5%（印度），而“肌肉减少症”的发病率为1.3%（印度）至11.0%（西班牙）13。有趣的是，在非肥胖男性中，“肌肉减少症”可被视为心血管疾病的一个风险因素27 ，并可预测CHF的不良结局。然而，在一个平均年龄为70岁的4400人的队列中，有36.5%的受试者被发现患有肌肉减少症，这与女性心血管疾病死亡风险的增加有关，但与男性无关。肌肉减少症也与恶性肿瘤患者的标准R-CHOP化疗不耐受有关28，接受新辅助化疗的卵巢癌患者29以及直肠癌30和血液透析患者的生存率更差。
慢性心力衰竭和肌肉维护
肌肉减少症被认为是一种主要与年龄有关的综合症，最初被定义为与年龄有关的四肢骨骼肌流失，比健康年轻参照组的平均值低两个标准差，并与一系列不良后果有关。
肌肉减少症影响5-13%的60-70岁长者，以及高达50%的八旬老人。37 肌肉减少症的影响不仅限于骨骼肌肉质量的流失，还与肌肉功能障碍和身体表现受损有关，而慢性疾病可能会加剧这种情况。在急性护理病房中，在调整了年龄、性别和其他混杂因素后，肌肉减少症是3年死亡率（aHR：2.49；95% CI：1.25-4.95）和再住院（aHR：1.81；95% CI：1.17-2.80）的独立预测因素。遗憾的是，由于对“肌肉减少症”的定义缺乏共识，因此在明确检测方面存在问题。35, 40 尽管学术界和工业界都做出了巨大的研究努力，但没有发现临床验证的生物标志物，使这一事实更加严重。42, 43 因此，“肌肉减少症”的定义（正常肌肉质量的两个标准差）已被修改为包含身体功能受损的测量，如行走速度慢和握力低。
与同年龄段的对照组相比，CHF患者的肌肉减少症发病率较高，为20%。48 最近，55岁以下的扩张型心肌病患者的肌肉减少症发病率甚至更高（47%）。
在CHF中，已经观察到膈肌和股四头肌有不同的抗氧化和新陈代谢反应，但有类似的分解代谢反应，即肌纤维蛋白的浪费。CHF患者骨骼肌的分解代谢压力增加，导致运动不耐受、通气效率低下和计时无能，以及胰岛素抵抗，表明分解代谢状态机制对患者有限的功能状态有重要贡献53, 54骨骼肌密度被认为是临床结果的独立标志55。
在大鼠模型中，用乙酰胆碱连续治疗可使CHF引起的骨骼肌线粒体功能紊乱、促炎症变化和胰岛素信号减少恢复正常。61, 62, 63 营养不良和肌肉减少症也是康复患者的共同特征，其中营养不良的发生率为49-67%，肌肉减少症的发生率为40-46.5%。64 营养不良和肌肉减少症也被证明与肝移植后的早期发病率/死亡率有关，但分配指数不包括营养状况。有趣的是，病前的肥胖，而不是外源性的大量营养素，可以减轻危重患者的肌肉萎缩。66 低水平的睾酮或维生素D对中老年男性的肌肉质量和功能没有预示作用，而低胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平被发现可以预测≥70岁的男性步态速度的改变。
然而，由于前列腺癌导致的睾丸激素剥夺治疗会选择性地损害下肢肌肉功能，主要影响支撑体重的肌肉，在行走过程中介导身体向前运动，并介导平衡。69 另一方面，在小鼠中补充雄性激素，如双氢睾丸激素，可以扭转在老化动物中观察到的蛋白质合成和氨基酸转运体表达的减少。72 在韩国的一项研究中，中年和晚年的高血清维生素D水平与身体成分的各种不利影响的几率降低有关，特别是在骨质疏松症的肥胖症中，强调了保持足够的维生素D水平的重要性。补充维生素D也被证明对改善前列腺癌患者的肌肉无力有好处。74 然而，最近的一项系统回顾发现，在癌症中使用矿物质、维生素、蛋白质或其他补充剂没有足够的可靠证据。目前，患有肌肉减少症的患者只有少数的治疗选择，其中包括（阻力）运动，75, 76, 77增加蛋白质和微量元素消耗的营养方法，78, 79最后是药物治疗，包括睾丸激素，80, 81生长激素（GH）和IGF-1.82阻力运动经常与营养支持结合使用，这比单独运动更能增加肌肉质量和肌肉力量46。83, 84, 85 补充低剂量的肌酸并结合阻力训练，在12周内改善了老年人的瘦肉质量。以患者为中心的运动方法，在身体衰弱的老年人和行动受限的老年人中，体育活动被认为可以改善有效的生活质量和减少衰弱，同时也具有成本效益。87 加速器确定的体育活动显示了与瘦肉百分比和下肢力量的独立的剂量反应关系。89 有趣的是，经过6个月的训练，转录组学显示，老化的骨骼肌对阻力型运动训练有明显的可塑性，包括部分逆转与年龄相关的骨骼肌基因表达的变化。运动训练被认为是一种基于证据的治疗方法，对包括CHF在内的心血管疾病的预后有好处，因为它可以改善高脂血症、高血压和冠状动脉内皮功能等危险因素。91运动训练不仅具有心脏保护作用，从而减弱了从心功能障碍到CHF的进展，而且还能诱导骨骼肌的抗代谢信号，可能是通过刺激PGC1α。在接受辅助化疗的乳腺癌患者中，阻力运动训练对肌肉减少症和失能症有有利的影响93。然而，在一项关于运动效果的荟萃分析中，发现重症监护室出院后的康复对功能运动能力和健康相关的生活质量没有整体影响94。然而，在II型肌纤维中，肌肉的基线毛细血管化可能是允许老年男性在阻力运动训练中出现任何肌纤维肥大的关键因素96。
睾丸激素水平从30岁开始以每年1%的速度下降，导致肌肉质量和力量下降，97 睾丸激素的减退似乎主要是降低下肢肌肉功能，69 使得替代它成为治疗肌肉减少症的一个看似完美的选择。然而，人们担心这将导致不相称的副作用，主要是增加前列腺恶性肿瘤和心血管事件的风险。82 有趣的是，睾丸激素的管理方法似乎影响了心血管风险。在一项荟萃分析中，口服睾酮明显增加了心血管事件的风险，而当睾酮经皮或肌肉注射时，没有观察到明显的不良影响。为了规避睾酮潜在的严重副作用，人们开发了选择性雄激素受体调节剂，如enobosarm，其合成代谢作用与睾酮相似，但据信其严重副作用较少。100 然而，一项使用4-aza类固醇药物MK0773的试验被终止，该药物具有雄性激素基因的选择性，并被证明可增加IGF-1水平和改善妇女的肌肉功能。101 最近，人们观察到尿素B，一种来源于鞣酸的代谢物，通过涉及C2C12肌管中的雄性激素受体和小鼠去神经模型，对骨骼肌生长有好处。刺激雄性激素受体以诱导肌肉生长和力量的替代方法是使用GH和IGF-1，但它们对维持和建立肌肉质量很重要。生长激素释放肽-2的鼻腔应用已被用于检测GH分泌不足，已被证明在厌食症中是成功的。105 胃泌素主要产生于胃底，已被用于疾病相关的厌食症和肌肉损失的情况，如肌肉减少症和恶病质。在癌症恶病质患者中，胃泌素可提高食物摄入量，106, 107可能是通过调节癌症厌食期间食欲失调的中枢控制来实现的。在顺铂诱导的恶病质大鼠模型中观察到了类似的效果，GH分泌剂己烯雌酚和JMV2894改善了骨骼肌的钙平衡。
肌肽（又称GDF-8）是一种肌肉质量的负性调节剂，主要与激活素II B受体结合。抑制基因敲除小鼠的肌肽表达显示肌肉质量明显增加，这种效果也可以在比利时蓝牛、鞭毛犬的自发自然基因缺失中发现，在一个罕见的情况下，也可以在人类中发现111。113 在肝硬化患者中，较高的血清肌肽水平与肌肉质量下降、高氨血症和蛋白质合成受损以及生存能力受损有关。激活素A激活肌肉中的激活素II B受体被描述为诱发肌肉分解，这依赖于p38beta MAPK激活的信号途径，并导致泛素连接酶MAFbx和UBR2（E3α-II）的上调，以及LC3-II（一种自噬体形成的标志物）的增加。循环中的激活素A水平也被证明是癌症患者生存的一个独立预测因素116。用可溶性ACVR2B-Fc预处理只对心脏有轻微影响，而对骨骼肌的转录组水平有重大影响。
然而，虽然中和抗体如MYO-029、AMG 74和LY2495655或可溶性受体诱饵如ACE-11和ACE-031对肌肉质量和力量有明显的有益影响，但它们也表现出一些副作用，包括荨麻疹、无菌性脑膜炎、腹泻、混乱、疲劳和无意的肌肉收缩82。
其他诱导肌肉质量的可能性包括β2肾上腺素能受体激动剂，如沙丁胺醇、克伦特罗和福莫特罗。这些化合物对肌肉质量和诱导肌细胞的蛋白质合成有有益的影响，同时增加血流量。然而，福莫特罗治疗除了减弱恶病质和改善实验性癌症恶病质的生存率外，还具有心肺保护作用。121 在吉田肝癌大鼠癌症恶病质模型中，福莫特罗和醋酸甲地孕酮的联合治疗被证明比福莫特罗单独治疗更有效地防止肌肉萎缩。
埃斯平多罗是平多罗的s-对映体，是另一种多因素的药物。它是一种β-1受体拮抗剂，从而减少细胞压力，是一种部分β-2受体激动剂，可诱导肌肉质量，还具有5-HT1A受体活动，导致食欲和情绪的改善。埃斯平多罗对老年大鼠进行为期1个月的治疗，大大增加了肌肉质量，同时减少了脂肪质量，而没有对心脏功能产生负面影响，使其成为治疗肌肉疏松性肥胖症的有趣候选药物。
向心脏恶病质过渡
早期的数据显示，有高达40%的CHF患者发展为心脏恶病质，由于心力衰竭本身的治疗得到改善，这种情况已经明显改善，目前估计的发病率为10%131。恶病质患者的死亡率从慢性阻塞性肺病的每年10-15%到CHF和慢性肾脏病的每年20-30%不等。4心脏恶病质对预后有极大的影响，18个月的死亡率高达50%，132肥胖的恶病质CHF患者的死亡率尤其高。133心脏恶病质患者的心房颤动率较高，134可能导致了死亡率的增加。
标准的心力衰竭药物治疗不仅对减轻心脏恶病质的发展有明显的好处，而且在实验性癌症恶病质中也显示出减少恶病质和提高生存率，而不影响肿瘤135。
虽然大多数CHF患者已经从心力衰竭药物治疗中获益，但有一部分CHF患者尽管接受了标准药物治疗，但似乎没有得到保护，没有发展成恶病质。最近，肌肉环指1的几个小分子抑制剂通过抑制细胞凋亡和泛素蛋白酶体依赖性蛋白分解，减少肌肉萎缩和收缩功能障碍，在实验性心脏恶病质方面显示出巨大的潜力。
总之，虽然在肌肉萎缩领域有了令人鼓舞的进展，但在CHF的肌肉萎缩、肌肉减少症和恶病质方面仍有许多关键点需要解决：（i）不同疾病状态的定义和鉴别；（ii）有助于调整抗萎缩治疗并允许监测治疗成功的强大生物标志物；（iii）对运动训练与现有药物和/或研究性化合物相结合的更多研究。
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