饮食和健康之间存在多种相关性。既往多项研究发现，营养过剩会影响免疫和新陈代谢，继而增加患病风险；间歇性禁食不仅可减少腹部脂肪，还可调节葡萄糖和胰岛素、平衡血压血脂等，对身体益处多多。但近日发布在 Cell 子刊上的文章揭示，跳过早餐的禁食行为可能会影响人体免疫系统，继而损害身体健康。
美国西奈山伊坎医学院在 Cell 子刊 Immunity 发表题为 Monocytes re-enter the bone marrow during fasting and alter the host response to infection 的新研究（图 1），揭示跳过早餐的禁食行为可能会影响人体免疫系统，不仅不利于抵抗外界感染，还会增加多种疾病的患病风险。
1. 禁食导致小鼠 90% 的单核细胞在血液中消失
此前有研究表明，饮食会影响白细胞在全身的分布，而改变这些白细胞分布或与某些疾病有关，如感染、肿瘤和实验性自身免疫性脑脊髓炎等。本研究重点研究禁食和重新进食对单核细胞动态和动态平衡的机制及影响。
为深入了解禁食对免疫系统的影响，研究人员将小鼠分为两组，一组醒来后立即吃早餐（早餐是小鼠一天中最丰盛的一顿），而另一组则执行禁食，禁食时间从相对较短的几个小时到更长的 24 小时。研究人员分别在小鼠醒来时（基线）、醒来 4 小时后、醒来 8 小时后收集分析两组的血液样本，统计了 16 个器官和组织中的主要白细胞类别，如 B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞，并在 24 小时内的禁食期展示每种白细胞的变化（图 2A、图 2B）。
单核细胞是骨髓中产生的白细胞，在体内传播，在抵抗感染、心脏病和癌症等疾病中发挥着许多关键作用。研究人员发现，与未禁食组小鼠相比，禁食组小鼠的单核细胞数量存在明显差异。在基线时，所有小鼠的单核细胞数量相同；四个小时后，90% 的单核细胞在禁食组小鼠的血液中消失，且单核细胞数量的下降在八小时后仍在继续，其中以 Ly-6Chi 单核细胞最为显著。而这些变化在未禁食组小鼠并不存在。
那么细胞去哪里了呢？在禁食小鼠中，研究人员发现其单核细胞返回到骨髓中「休眠」，且让人吃惊的是，这些通常寿命很短的单核细胞在骨髓中却能存活更长时间，并且其衰老表现与留在血液中的单核细胞的形式不同。
在活动期限制饮食，血糖浓度和循环中的 Ly-6Chi 单核细胞会迅速降低，这表明醒后早些进餐可以防止白细胞数量下降 (图 2C)。此外，研究人员在中性粒细胞、T 细胞和 B 细胞中也发现了类似情况。
图 2 禁食重组了白细胞的分布格局（图源：[1]）
2. 重新进食后，单核细胞会大量流回血液，导致炎症加剧
为了解重新进食是否会影响单核细胞的动态机制，研究将小鼠划分为三组：喂食组、禁食组和禁食+复饲组，并对其循环单核细胞进行计数 (图 3)。数据显示，在小鼠重新进食后的几个小时内，休眠在骨髓中的单核细胞又惊人地流回血液中，且激增的单核细胞以老化的 Ly-6Chi 单核细胞为主。然而，该单核细胞的激增并未起到抵抗外界感染的作用，反而导致炎症加剧，使身体对感染的抵抗力降低。单核细胞激增与血糖相关，与血浆皮质醇呈负相关。该研究指出，可能是大脑中的特定区域控制着单核细胞的反应，在禁食期间和这些免疫细胞之间建立了某些联系。
图 3 重新进食会导致单核细胞大量涌入血液（图源：[1]）
3. 禁食后重新进食会改变宿主对感染的反应
上述研究已证明，禁食后重新进食诱导单核细胞激增，且以老化的 Ly-6Chi 单核细胞为主，转录上不同，而且数量较多，因此研究人员想继续了解较老的单核细胞库是否会主导急性炎症。
研究人员使用 EDU 和 BrdU 双脉冲追踪法，追踪了进食和禁食小鼠的单核细胞对再次进食时给予 LPS 的反应。在再次喂养时，为小鼠静脉注射 CD45 标记排除血管中的 Ly-6Chi 单核细胞。然后，在小鼠肺部找到了预期的 4 个细胞群，包括年老的 EDU 阳性和年轻的 BrdU 阳性的单核细胞。研究发现，与自由进食的小鼠相比，在给予脂多糖时禁食和重新进食的小鼠中，肺内的单核细胞募集更明显，涉及增强的 TNF⍺，并且年老的 EDU 阳性单核细胞的贡献更大。
但是，禁食+复饲后产生的单核细胞增多将会持续多长时间？他们注意到，再进食后的单核细胞激增持续了至少 12 小时，并在 24 小时内恢复正常。单核细胞稳态的恢复滞后于血糖浓度和血浆 CORT 的正常化，但与血浆 Chi3l3 浓度有良好的相关性。
研究人员推测，禁食和重新进食后 1 天内对单核细胞功能的急性影响也具有潜在的意义。大量 RNA-SEQ 的通路分析显示，禁食+复饲小鼠的单核细胞中 II 类抗原提呈活性、IFNβ 活性和固有免疫特征降低，这提示禁食+复饲可能影响 Ly-6Chi 单核细胞应答外部挑战的能力。
为了探究较高的死亡率与单核细胞重新聚集到肺中是否有关联，研究人员评估了感染后 12 小时髓系细胞的含量。虽然未检测到肺或支气管肺泡灌洗中的细菌负荷的差异，但研究人员通过评估循环细胞因子浓度，观察到血浆中有更多的炎症。这些数据表明，与自由喂养相比，在长时间禁食和复饲后发生的单核细胞失衡会增加炎症，从而改变了宿主的反应，导致了与自由喂养相比更高的死亡率（图 4）。
图 4 禁食和重新进食改变宿主对感染的反应（图源：[1]）
在本篇研究中，研究团队确定了一种空腹诱导的白细胞迁移开关，它延长了单核细胞的寿命，改变了小鼠对疾病的易感性；研究发现，活跃期的禁食可以使单核细胞迅速从血液回到骨髓。虽然在营养缺乏期间，骨髓是单核细胞的安全避风港，但重新进食会促进单核细胞迅速流回血液，最终导致较老的和转录上不同的单核细胞增多，从而改变了宿主对感染的反应。该研究表明，饮食，尤其是饮食的时间动态平衡，可调节单核细胞的寿命，从而导致对外部应激源的适应。
该文的通讯作者、来自伊坎西奈山心血管研究所的所长 Filip Swirski 博士表示，「越来越多人推崇禁食，认为禁食对健康有益。此前确实有研究表明，禁食对人体代谢会产生正面影响。但本研究通过神经与免疫系统的对话，发现禁食对单核细胞的重要影响，这可能和人体患上心脏病或癌症疾病相关。我们想提醒那些热衷禁食的人群，禁食或许会对你的健康造成很多负面影响。」
参考资料：
[1]Janssen et al., Monocytes re-enter the bone marrow during fasting and alter the host response to infection, Immunity (2023), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.024
转自：“丁香学术”微信公众号
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