Cell 重磅| IF=64.5!姜学军团队以一作在国际顶刊发表新成果，极大加速铁死亡热点的研究进展，加上这点，创新性没问题！

铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化作用驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关，包括癌症、缺血性器官损伤和退行性疾病等多种病理条件中发挥着重要作用。铁死亡诱导作为一种潜在的癌症治疗方法，无论是作为单一药物疗法还是与其他靶向药物（包括PI3K/mTOR通路抑制剂和免疫检查点阻断剂）联合应用，都显示出非常有前景的应用价值。因此，探讨铁死亡的分子机制对于基础生物学和疾病治疗都具有重要意义。抑制铁死亡有两种主要的监测机制：一种由谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 介导，它催化磷脂过氧化物的还原，另一种由酶介导，如 FSP1，产生具有自由基捕获抗氧化活性的代谢物。

因此，2023年6月1日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的姜学军团队在Cell发表题为 ：“Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones ”的研究性论文，揭示了一种受性激素调控但不依赖于GPX4/FSP1的铁死亡新监测机制。在这项研究中，作者通过全基因组 CRISPR 激活筛选，然后进行机制研究结果揭示：MBOAT1/2 通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，同时，它们的铁死亡监测功能独立于 GPX4 或 FSP1。

研究概要

铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化作用驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡有两种主要的监测机制:一种是由谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)介导的，它催化磷脂过氧化物的还原;另一种是由酶介导的，如FSP1，它产生具有自由基捕获抗氧化活性的代谢物。在这项研究中，通过全基因组CRISPR激活筛选，随后进行机制研究，我们发现磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2是铁死亡抑制因子。MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，值得注意的是，它们的铁死亡监测功能独立于GPX4或FSP1。MBOAT1和MBOAT2分别受到性激素受体雌激素受体(ER)和雄激素受体(AR)的转录上调。ER或AR拮抗剂联合诱导铁死亡可显著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌的生长，即使肿瘤对单药激素治疗有耐药性。

研究内容

1、MBOAT2 是一种独立于 GPX4 和 FSP1 的铁死亡抑制因子

为了筛选铁死亡抑制基因，作者通过全基因组 CRISPR 激活筛选，使用 GPX4 抑制剂 RSL3 和胱氨酸饥饿作为铁死亡诱导剂 (FIN)。发现 7 个基因的 sgRNA 在 RSL3 和胱氨酸饥饿中存活的细胞中最为丰富。其中，5个已确定的铁死亡抑制因子：SLC7A11、NFE2L2/NRF2、FSP1、GCH1和NOS2；另外两个是脂质修饰酶 MBOAT2 和 PLA2G2F，它们尚未被报道为铁死亡调节剂。（要想从实验技术手段挖掘新的潜在研究方向和靶点，全基因组CRISPR是最实用手段）。

为了验证 MBOAT2 和 PLA2G2F 是否具有抑制铁死亡功能，作者在 HT1080 细胞中过表达 MBOAT2 和 PLA2G2F ，发现它们都抑制了咪唑酮 erastin (IKE) 诱导的铁死亡和RSL3 诱导的铁死亡。

为了探讨MBOAT2 和 PLA2G2F 是否具有独立抑制铁死亡功能，作者建立了 HT1080-GPX4KO 细胞作为自发性铁死亡模型。这些细胞在存在抗氧化剂 trolox 的情况下可维持生长，防止铁死亡。去除 trolox 后，HT1080-GPX4KO 细胞会迅速发生铁死亡。在这实验过程中，意外发现，MBOAT2 过表达而非 PLA2G2F 能够在没有 trolox 的情况下维持 HT1080-GPX4KO 细胞的长期培养，让人联想到 RTA 生成酶 FSP1、GCH1 和 NOS2 的 GPX4 独立抗铁死亡功能。作者观察到 FSP1 在 HT1080-GPX4KO 细胞中上调，可能是通过反馈调节。因此，作者建立了 HT1080-GPX4/FSP1DKO 细胞并发现 MBOAT2 有效地挽救了自发性铁死亡并维持了 GPX4/FSP1DKO 细胞的长期活力。一致地，MBOAT2 抑制 RSL3 诱导的脂质过氧化，这是铁死亡的关键事件。

总之，MBOAT2 是一种有效的铁死亡抑制基因，其功能独立于 GPX4 活性和 FSP1。值得注意的是，RNA-seq 分析显示 MBOAT2 过表达不会改变其他已知铁死亡调节因子的表达。

2、MBOAT2 抑制铁死亡需要内源性或外源性 MUFA

3、MBOAT2 通过磷脂重塑抑制铁死亡

4、雄激素受体 (AR) 信号通过 MBOAT2 调节前列腺癌中的铁死亡

5、AR 拮抗剂使 AR+ 前列腺癌对铁死亡敏感

6、MBOAT1 是一种额外的 MUFA 首选铁死亡抑制 LPLAT，受雌激素受体 (ER) 调节

7、氟维司群使激素治疗耐药的 ER+ 乳腺癌对铁死亡敏感

转自：“中北科研”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！