Nature Aging | 复旦大学彭勃/饶艳霞破译小胶质细胞衰老的潜在分子机制

作为重要的免疫细胞，小胶质细胞在衰老过程中经历了一系列的改变，增加了对大脑功能障碍的易感性。然而，小胶质细胞的纵向特征仍然知之甚少。

2023年9月11日，复旦大学彭勃及饶艳霞共同通讯在Nature Aging 在线发表题为“Transcriptional and epigenetic decoding of the microglial aging process”的研究论文，该研究绘制了3-24月龄小鼠小胶质细胞的转录和表观遗传图谱。该研究首次发现了意想不到的性别差异，并在衰老过程中确定了年龄依赖性小胶质细胞(ADEM)基因。然后，在单细胞分辨率和表观遗传水平上比较了雌性小胶质细胞的衰老和反应性特征。

为了剖析老年小胶质细胞不受其他老年脑细胞影响的功能，作者建立了一个不直接影响其他脑细胞的加速小胶质细胞转换模型。通过这个模型，在未衰老的大脑中获得了衰老样小胶质细胞，并证实了衰老样小胶质细胞本身会导致认知能力下降。总之，该研究为解码小胶质细胞的衰老过程提供了全面的资源，揭示了小胶质细胞如何维持大脑功能。

小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中的常驻免疫细胞，在维持大脑从胚胎雏形到老年大脑的稳态中发挥重要作用。近几十年来，小胶质细胞的非免疫功能主要集中在脊柱修剪、神经元兴奋性调节和血脑屏障调节等方面。随着单细胞分辨率的技术进步，研究人员发现，大脑小胶质细胞是由不同寿命、性别和物种的生物中的异质种群组成的。它还促进了在发育、体内平衡和疾病背景下对小胶质细胞标记物、调节因子、途径和基因景观的识别。剖析小胶质细胞的转录和表观遗传特征对于理解中枢神经系统如何维持稳态至关重要。

年龄是导致脑部疾病的主要风险因素之一。小胶质细胞老化导致脑功能障碍。一方面，小胶质细胞表现出先天的免疫记忆，可以被环境启动。即使在生命早期受到轻微的刺激，也会导致终身对第二种刺激的易感性，从而导致夸大的免疫反应。在大脑衰老和神经变性过程中，免疫反应过度的启动小胶质细胞表现出神经毒性表型。老年大脑中的小胶质细胞更有可能在早期事件中启动，并加速阿尔茨海默病(AD)中淀粉样蛋白-β (Aβ)的聚集。此外，由α-突触核蛋白引发的小胶质细胞过度产生促炎因子和活性氧(ROS)，导致长期神经炎症并导致帕金森病(PD)中的多巴胺神经元损伤。先前的研究表明，基于非甾体抗炎药(NSAIDs)的抗炎治疗可能改善神经退行性疾病的病理，包括AD和PD，尽管结果存在争议。

小胶质细胞衰老特征的scRNA-seq（图源自Nature Aging ）

另一方面，作为免疫细胞，小胶质细胞是监视和保护中枢神经系统的哨兵。老年动物小胶质细胞的监视和吞噬功能下降。年老的大脑比年轻的大脑产生更多的髓磷脂碎片。老年脑小胶质细胞作为中枢神经系统的专业吞噬细胞，其功能障碍导致小胶质细胞内积聚不溶性髓磷脂碎片，如脂褐质颗粒、脂滴等。这些不可降解的碎片反过来又加剧了小胶质细胞功能障碍和髓鞘退化，导致认知障碍和大脑衰老。衰老的小胶质细胞与神经元中的α-突触核蛋白聚集有关，表明对其他脑细胞有负面影响。此外，功能失调的小胶质细胞加剧了神经退行性变。

全基因组关联研究发现，小胶质细胞突变(例如TREM2和APOE)是迟发性AD的主要危险因素。有充分证据表明，小胶质细胞中Trem2缺乏也会增加tau病、PD、Nasu-Hakola病和额颞叶痴呆的风险。相反，TREM2的缺失在不同的牛头病变背景下既有有益的影响，也有有害的影响。通过小胶质细胞替代来纠正Trem2缺乏症可能有助于治疗这些疾病。总的来说，老年大脑中的小胶质细胞与多种脑部疾病的病因有关。然而，小胶质细胞是如何在转录和表观遗传水平上衰老的，目前还不完全清楚。

该研究系统地研究了来自青年、中年和老年小鼠大脑的小胶质转录组。研究发现女性小胶质细胞呈现出一个递进的衰老过程，分为青年、中年和老年三个阶段。相反，男性小胶质细胞在衰老过程中没有出现逐步过渡或中间中年阶段。然后，作者通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析了转录动力学，并通过测序(ATAC-seq)分析了雌性小鼠年轻、中年和老年阶段的转座酶可及染色质，评估了全基因组染色质可及性，以剖析调节小胶质细胞衰老的分子机制。综上所述，该研究揭示了小胶质细胞的年龄相关变化，破译了小胶质细胞衰老的分子机制，并将小胶质细胞的行为与大脑衰老联系起来。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00479-x

转自：“iNature”微信公众号

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