Carl June最新成果：开发表位编辑策略，用一种CAR-T，治疗所有血液癌症

CAR-T细胞疗法是由每个患者自己的T细胞通过基因工程改造而来的，从患者血液中收集T细胞，在实验室中改造和扩增，然后作为一种“活细胞药物”重新输回患者体内。

宾夕法尼亚大学的 Carl June 教授的研究带来了2017年获批上市的世界首款CAR-T细胞疗法——Kymriah。目前FDA共批准上市了6款CAR-T细胞疗法，它们都是针对某一类血液癌细胞的靶抗原设计的，因此，每一款的治疗范围都比较窄。例如，Kymriah疗法就是靶向B细胞表面的CD19，用于治疗复发性/难治性急性B淋巴细胞白血（r/r B-ALL）。到目前为止，还没有开发出一种靶向细胞疗法能够在所有不同类型的血液和骨髓类癌症中发挥治疗作用。

2023年8月31日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 Saar Gill 教授、Carl June 教授等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy 的研究论文。

CD45存在于几乎所有的血液细胞表面（当然也包括血液癌细胞），该研究使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）开发了一种“表位编辑”策略，碱基编辑后CD45能够在血液系统内正常工作，而又不被CAR-T细胞识别。

使用这种“表位编辑”策略对造血干细胞和CAR-T细胞进行改造，输入体内后，这些靶向CD45的CAR-T细胞不会自相残杀，也不会杀死输入的表位编辑的造血干细胞，但能够杀死表达正常CD45的血液癌细胞。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任 Carl June 教授表示，目前CAR-T细胞疗法的一个缺点是，每种疗法必须根据不同癌症类型的靶点单独开发。而这项研究为更通用的方法奠定了基础，有望将CAR-T细胞疗法扩展到所有血液类癌症。

CD45存在于几乎所有的血液细胞表面，并且通常在血液肿瘤细胞上高表达。如果直接开发一款靶向CD45的CAR-T细胞疗法，确实可以清除血液肿瘤细胞，但这会清除患者其他健康的血液细胞，包括红细胞、血小板，甚至是产生新的血细胞的骨髓干细胞。此外，T细胞也属于血液细胞，通常也表达CD45，因此，靶向CD45的CAR-T细胞疗法在输入患者体内之前就会发生自相残杀。

为了克服这一挑战，研究团队使用碱基编辑（base editing）技术开发了一种表位编辑新策略，这涉及CAR-T细胞和造血干细胞（HSC）的基因编辑，以改变CAR-T细胞与CD45蛋白结合的“表位”。碱基编辑后的CD45仍然有效，但与正常CD45有很大差异，因此靶向CD45的CAR-T细胞不能识别和攻击它们。

因此，这本质上是造血干细胞移植和CAR-T细胞疗法的结合。当这些编辑后的靶向CD45的CAR-T细胞输入后，能够杀死携带正常CD45的血液癌细胞，包括患者来源的急性髓系白血病、B细胞淋巴瘤和急性T细胞白血病。但它们不会自相残杀，也不会杀死移植的表位编辑的造血干细胞。直接基因敲除CD45的造血干细胞不同的是，表位编辑的造血干细胞能够植入、持续存在和分化，从而产生新的血液细胞。

研究团队在细胞和小鼠模型中进行了大量实验，以测试了这一表位编辑策略的可行性。试验结果显示，这种新方法不仅可以阻止靶向CD45的CAR-T细胞的自相残杀或攻击表位编辑的造血干细胞，而且可以迅速摧毁血液癌细胞。在小鼠实验中，靶向CD45的CAR-T细胞在输入后3周内消除了白血病细胞，并且在两个多月后仍然存在并且能够持续杀死白血病细胞。

据悉，研究团队正在进行进一步的毒理实验，并在其他模型中进行验证，为进入人体临床试验做准备。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi1145

转自：“生物世界”微信公众号

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