以下文章来源于医工结合科研路 ，作者Cherish老师
孟德尔随机化
文献速读
在男性中，雄性激素与阿尔茨海默病风险的降低有关
(医学1区 IF：14.0）
Alzheimers Dement. 2023 Mar 20. doi: 10.1002/alz.13013. Online ahead of print.
01
背景
性激素水平的提高被认为可以降低阿尔茨海默病（AD）的风险：性激素水平的提高被认为可以降低阿尔茨海默病（AD）的风险。我们使用孟德尔随机化（MR）方法评估了性类固醇激素与AD之间的关系。
02
方法
使用来自外部全基因组关联研究（GWAS）汇总统计的效应估计值，进行反方差加权（IVW）MR分析。我们包括独立变体（连锁不平衡R2<0.001）和P值阈值为5×10-8。
03
结果
在男性中，雄性激素的增加与AD风险的降低有关：睾酮（几率比[OR]：0.53；95%置信区间[CI]：0.32-0.88；P值：0.01；错误发现率[FDR]P值：0.03）；硫酸脱氢表雄酮（DHEAS；OR：0.56；95%CI：0.38-0.85；P值：0.01；FDR P值：0.03）；和硫酸雄性激素（OR：0.69；95%CI：0.46-1.02；P值：0.06；FDR P值：0.10）。在女性中，性类固醇激素和AD之间没有关联，尽管对雌二醇的分析统计能力有限。
04
结论
在欧洲血统的男性中，较高的雄性激素浓度与AD的风险降低有关，这表明男性中的雄性激素可能具有神经保护作用，并有可能预防或推迟AD的诊断。
人类血浆和脑脊液的多组学分析揭示了ATN衍生的网络并突出了阿尔茨海默病的因果联系
(医学1区 IF：14.0）
Alzheimers Dement. 2023 Feb 15. doi: 10.1002/alz.12961. Online ahead of print.
01
背景
本研究采用了综合系统和因果推理的方法：本研究采用综合系统和因果推理方法，探索血液和CSF中的分子特征、淀粉样物质/tau/神经变性[AT(N)]框架、轻度认知障碍（MCI）转化为阿尔茨海默病（AD），以及AD的遗传风险。
02
方法
利用欧洲医学信息框架（EMIF）-AD队列，我们测量了脑脊液中的696种蛋白质（n = 371），血浆中的4001种蛋白质（n = 972），血浆中的611种代谢物（n = 696），以及全血的基因分型（7,778,465种常染色体单核苷酸外显型，n = 936）。我们调查了关联：分子模块与AT(N)，模块枢纽与AD多基因风险评分和APOE4基因型，分子枢纽与MCI转换，并使用孟德尔随机化（MR）探测与AD的因果关系。
03
结果
AT(N)框架与蛋白质和脂质枢纽有关。在血浆中，Proproprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 7显示了与AD有因果关系的证据。AD与网状钙蛋白2和鞘氨醇有因果关系，这种关系是由APOE同工酶驱动的。
04
结论
这项研究揭示了与AT(N)相关的多组学网络和因果关系的AD分子候选人。
儿童脂肪和成人糖尿病的新亚型：孟德尔随机化和全基因组遗传相关性研究
(医学1区 IF：34.3）
Lancet Glob Health. 2023 Mar;11 Suppl 1:S1. doi: 10.1016/S2214-109X(23)00086-4.
01
背景
2018年发现了五种新的成人发病的糖尿病亚型。我们旨在利用孟德尔随机化设计研究儿童时期的脂肪是否会增加这些亚型的风险，并探索儿童时期的体型（自我报告的感知体型[即较瘦、差不多或丰满]，以及成年后测量的BMI）与这些亚型之间的遗传重叠。
02
方法
孟德尔随机化和遗传相关性分析是基于欧洲全基因组关联研究的汇总统计，这些研究涉及童年体型（n=453 169）、成人BMI（n=359 983）、成人潜在的自身免疫性糖尿病（n=8581）、严重胰岛素缺乏性糖尿病（n=3937）、严重胰岛素抵抗性糖尿病（n=3874）、轻微肥胖相关糖尿病（n=4118）和轻微年龄相关糖尿病（n=5605）。我们确定了267个独立的遗传变异作为成人潜伏性自身免疫性糖尿病孟德尔随机化分析中儿童体型的工具变量，以及258个独立的遗传变异作为其他糖尿病亚型的工具变量。在孟德尔随机化分析中，反方差加权法被用作主要估计方法，并辅以其他孟德尔随机化估计方法。我们用连锁不平衡得分回归法计算了儿童或成人脂肪率与不同亚型之间的总体遗传相关性（rg）。
03
结果
在主要的孟德尔随机化分析中，儿童期体型大与成人潜伏的自身免疫性糖尿病风险增加有关（几率[OR]1-62，95%CI 1-95-2-52），严重的胰岛素缺乏型糖尿病（OR 2-45，1-35-4-46），严重的胰岛素抵抗型糖尿病（OR 3-08，1-73-5-50），以及轻度肥胖相关型糖尿病（OR 7-70，4-32-13-7），但与轻度年龄相关性糖尿病无关。其他孟德尔随机化估计方法给出了类似的结果，不支持水平多态性的存在。儿童期体型和轻度肥胖相关糖尿病（rg 0-282；p=0-0003）之间存在遗传重叠，成人BMI和所有糖尿病亚型之间也存在遗传重叠。
04
结论
这项研究提供了遗传学证据，表明较高的儿童期脂肪含量是所有成人发病的糖尿病亚型的风险因素，但轻度年龄相关的糖尿病除外。因此，预防和干预儿童超重或肥胖很重要。儿童肥胖和轻度肥胖相关糖尿病有共同的遗传贡献。
评估基因代理的ACE抑制与痴呆症之间的关系(医学1区 IF：14.0）
Alzheimers Dement. 2023 Apr 6. doi: 10.1002/alz.13062. Online ahead of print.
01
背景
血管紧张素转换酶（ACE）与淀粉样β的代谢有关；然而，ACE抑制对阿尔茨海默病（AD）痴呆症和其他常见痴呆症风险的因果效应在很大程度上是未知的。
02
方法
我们采用双样本孟德尔随机化（MR）的方法研究了基因代理的ACE抑制与四种痴呆症的因果关系。
03
结果
基因代理的ACE抑制与AD痴呆（血清ACE每减少一个标准差的几率比[95%置信区间]；1.07[1.04-1.10]，P = 5 × 10-07）和额颞叶痴呆（1.16[1.04-1.29]，P = 0.01）的风险增加有关，但与路易体痴呆或血管性痴呆无关（P > 0.05）。这些发现被独立重复，并在敏感性分析中保持一致。
04
结论
这项全面的MR研究为ACE抑制与AD和额颞叶痴呆的风险之间的关系提供了遗传学证据。这些结果应鼓励进一步研究ACE抑制对神经认知的影响。
对重度抑郁症的代谢组学调查发现与多不饱和脂肪酸有潜在的因果关系
(医学1区 IF：10.6）
Biol Psychiatry. 2023 Feb 9:S0006-3223(23)00055-0. doi: 10.1016/j.biopsych.2023.01.027. Online ahead of print.
01
背景
有报道称，患有和不患有重度抑郁症（MDD）的人之间存在代谢差异，但其一致性和因果关系还不清楚。
02
方法
我们对MDD进行了一项全代谢组关联研究，在英国生物库中有249个代谢组指标（n = 29,757）。然后，我们应用双样本双向孟德尔随机化和同位素分析来确定每个代谢物和MDD之间的潜在因果关系。
03
结果
共有191个被测试的代谢物与MDD明显相关（假发现率校正后的P<0.05），在调整了可能的混杂因素后，这些代谢物减少到129。ω-3脂肪酸的丰度较低，ω-6与ω-3的比例较高，对MDD的责任有潜在的因果关系。没有证据表明MDD对代谢物水平有因果效应。此外，与二十二碳六烯酸相关的遗传信号与脂肪酸去饱和酶基因簇中与MDD相关的基因位点有共同点。脂肪酸去饱和酶基因簇内的基因-转录物丰度的事后孟德尔随机化表明与MDD有潜在的因果关系。相比之下，同位素分析没有表明转录物丰度和MDD责任的单一因果变体，而是可能存在两个相互联系不平衡的变体。
04
结论
我们的研究结果表明，二十二碳六烯酸的减少和欧米伽6与欧米伽3脂肪酸比例的增加可能与MDD有因果关系。这些发现为脂肪酸参与MDD的因果关系提供了进一步支持。
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