古往今来，“长生不老”一直是人类孜孜不倦的追求。公元前5世纪，“历史之父”希罗多德首先提到了神话中的“青春之泉”，据说它能恢复青春，使人长生不老。
长期以来，无数人为“长生不老”的想法而着迷，但实现这一目标的进展却极为缓慢，“长生不老”至今仍只是一种遥不可及的奢望。但随着社会和科技的进步，延缓衰老开始变得切实可行。在生物学水平上，衰老与随着时间的推移积累的分子和细胞的损伤有关，并伴随着一种异常的炎症状态，从而驱动与年龄相关的身体机能衰退。
事实上，衰老与炎症之间存在紧密联系。一方面，衰老细胞会不断分泌促炎因子引发炎症；另一方面，慢性炎症会导致与年龄相关的衰退和损伤。然而，导致慢性炎症的确切通路及其对自然衰老的影响至今仍捉摸不透。
2023年8月2日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration 的研究论文。
该研究表明，cGAS/STING信号通路在驱动衰老过程中的慢性炎症和功能衰退中发挥着关键作用。阻断这一通路可以抑制人类衰老细胞和组织中的炎症反应，并减少小鼠多个外周器官以及大脑中与衰老相关的炎症，从而改善组织功能。
这些结果表明，阻断cGAS-STING信号通路可能是一种抑制年龄相关神经退行性变过程的潜在策略。
cGAS/STING是一种检测细胞质中DNA存在的分子信号通路。在正常情况下，细胞自身的DNA存在于细胞核或线粒体中，因此cGAS/STING只会因感应到病毒和细菌的DNA而激活，进而诱导一种特殊类型的免疫反应——Ⅰ型干扰素（IFN-1）反应，这通常会保护邻近细胞免受感染。
然而，当细胞衰老时，其线粒体稳态被破坏，一部分线粒体DNA（mtDNA）会释放到细胞质中。mtDNA是cGAS-STING信号通路的中枢激活剂，而线粒体稳态失衡是衰老和神经退行性疾病的重要标志。因此，在衰老过程中，cGAS-STING的激活被认为是炎症、衰老和功能衰退的关键驱动因素。
老年小鼠小胶质细胞中cGAS-STING的异常激活涉及mtDNA
在这项最新研究中，研究团队进一步研究了cGAS-STING在神经炎症、神经退行性变和生物衰老中的作用。他们研究了衰老小鼠的大脑，阐明了cGAS-STING触发的来源和激活该途径的特定细胞。
具体来说，该研究发现，来自受干扰线粒体的胞质DNA激活了衰老的小胶质细胞（大脑中的主要免疫细胞）中的cGAS-STING信号通路。这一观察结果与早期的发现一致，即cGAS-STING通路参与激活神经炎症反应。
激活cGAS-STING信号通路促进了老年小鼠的低度炎症和功能下降
值得一提的是，小胶质细胞约占大脑细胞总数的10%，它具有多种功能，其中就包括通过杀死和吞噬致病微生物来保护脑组织免受伤害。然而，小胶质细胞的过度激活也会对大脑造成潜在危害。该研究发现，在老年小鼠中，小胶质细胞中的cGAS-STING信号通路负责诱导炎症反应，导致神经元损伤并损害记忆任务的表现。
cGAS-STING活动驱动了老年大脑的退化过程
有趣的是，当研究团队使用小分子抑制剂H-151阻断cGAS-STING通路时，可以减少包括大脑在内的许多器官中衰老细胞的炎症标志物，各种与衰老相关的免疫特征基因的表达也显着减弱。更重要的是，H-151治疗的小鼠减轻了与衰老相关的认知和运动能力下降，其空间记忆和联系记忆显著增强，肌肉力量和身体耐力也得到了明显改善。
研究团队还构建了转基因小鼠，使其在小胶质细胞中特异性表达一种过度活跃的cGAS蛋白。这些基因改造小鼠的小胶质细胞形态发生改变，表达干扰素并诱导神经炎症，而在给药H-151后，转基因小鼠的这些症状得到有效缓解。
小分子抑制剂H-151阻断cGAS-STING通路
这项研究为大脑炎症的机制基础提供了关键的见解，并阐明了与衰老相关的细胞器和细胞适应性的退化如何导致神经退行性变。当然，还有许多问题仍需要进一步的研究来解答，例如过度活跃的cGAS蛋白是否足以诱导体内过早衰老的特征？mtDNA是cGAS-STING信号通路的唯一触发因素吗？cGAS-STING激活与神经退行性变之间是否存在因果关系？
此外，在考虑干预人类的cGAS-STING通路之前，需要对H-151等小分子抑制剂进行详细和长期的研究，以证实其安全性和有效性。同样重要的是，要确认抑制cGAS-STING途径是否会导致意想不到的安全隐患，毕竟这一通路对抗病毒感染等过程至关重要。
cGAS的选择性参与促进了与年龄相关的小胶质细胞状态和神经退行性变的特征
总而言之，这些研究结果表明，cGAS-STING通路是外周器官和大脑中与衰老相关的炎症的驱动因素，并揭示了阻断cGAS-STING可作为一种潜在策略以阻止老年时的神经退行性变过程。这一通路似乎确实是大脑衰老的关键驱动因素，但只有时间才能证明抑制它是否会打开人类通往青春之泉的道路。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06373-1
转自：“生物世界”微信公众号
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