2020 年美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于「以患者为中心临床试验（patient-centric trial, PCT）」相关指导原则，该原则指出未来临床试验应该从研究设计、入组标准确定、和患者入组后在临床试验中的体验感出发，建立并深化 PCT 的概念。在入组标准确定的章节中特别指出，临床试验应扩大参与人群、拓宽入组标准，避免不必要的临床试验排除，尤其是针对研发周期特别长的、用于治疗少（罕）见疾病或罕见基因变异靶向药物临床试验，其旨在提高入组患者的多样性，从而更好的反映研究药物疗效的普适性。
PCT 这一名词越来越多的被人们所熟知，然而目前大多数研究仅仅通过电子信息技术，如网络宣教与招募、远程医疗与监测，提高患者参与临床试验的机会、提高患者参与研究的体验感，到目前为止还没有研究从设计的角度去深化 PCT 概念，或者从放宽入组标准方面去体现 PCT 的设计。
为此，吴一龙教授团队于 2018 年开创性同期启动了一项由研究者发起、以患者为中心的 II 期大型伞式研究（CTONG1702）和一项观察性真实世界研究（CTONG 1705），其中大型伞式研究设置了多个罕见基因变异的子研究，本文报道了初治 HER2 突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受吡咯替尼和临床常规治疗的数据。HER2 突变在 NSCLC 中的发生率为 2-4%，目前的标准治疗为化疗和免疫治疗，尚未有获批的一线治疗的靶向药物。Pyrotinib（吡咯替尼）是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）、 HER2 和 HER4 的不可逆泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂，已在中国被批准用于 HER2 阳性乳腺癌，并且已经公布了其在二线及后线治疗的小样本量疗效和安全性的数据。
2023 年 7 月 24 日，广东省人民医院广东省肺癌研究所吴一龙教授团队在 Nature Medicne 发表题为 First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial 的研究成果，该研究首次提出了一种对于罕见基因变异患者的全新临床试验模式，为全面收集患者的研究数据、探索最合理的治疗方案开创了一种更高效率、更全面反映药物疗效的临床研究设计方法。
本研究通过大 panel 二代测序技术（NGS）对 HER2 突变患者进行富集，符合临床试验严格入组标准的患者纳入严格入组（Criteria-Fulfilled, CF）队列，接受吡咯替尼治疗，该队列进行了 Simon’s 二阶段设计，客观缓解率（ORR）为其主要研究终点，次要终点包括无疾病进展生存期（Progression-Free Survival，PFS），总生存期（Overall Survival，OS），疾病控制率（Disease-Controlled Rate，DCR），缓解持续时间（Duration of Response，DOR）和安全性。不符合入组标准的患者，本研究特别设置了一个同情给药（Compassionate Use，CU）队列，即患者的某项指标不合格，如存在活动性乙肝、基因检测结果超时、或 PS 评分超过 1 分，都可以通过 CU 队列接受吡咯替尼治疗，该队列的患者的随访周期和频率与 CF 队列保持一致。对于患者拒绝接受吡咯替尼治疗、或者不愿入组临床试验接受频繁随访的患者，进入到 CTONG1705 研究即真实世界（real-world study, RWS）队列，接受临床常规治疗（即 physician’s therapy of choice，PTOC），以观察这部分患者的临床结局。
ŸCF 队列（n = 28）达到了本研究预设的主要研究终点，吡咯替尼的 ORR 为 35.7%，次要终点 DCR 为 89.3%，中位 PFS 为 7.3 个月，中位 OS 为 14.3 个月。
ŸCU 队列（n = 12）接受吡咯替尼治疗的 ORR 为 16.7%，DCR 为 83.4%，中位 PFS 为 4.7 个月，中位 OS 为 14.2 个月。
ŸRWS 队列（n = 8）接受了一线抗肿瘤治疗（2 例接受化疗；4 例接受免疫治疗；2 例接受靶向治疗），没有一例出现部分缓解，DCR 为 75.0%，中位 PFS 和中位 OS 分别为 3.0 个月和 12.2 个月。
三组队列没有做统计学差异分析的样本量计算，组间数据无法直接比较，但具体的数值可以提供一定的临床信息。
Ÿ在药物安全性方面，在 CF 队列中，最常见的治疗相关不良事件（Treatment Related Adverse Events，TRAEs）包括腹泻（85.7%）、皮疹（32.1%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（25.0%）和肌酐升高（21.4%）。3 级 TRAEs 发生率为 10.7%。没有 4 级或 5 级 TRAEs。在 CU 队列中，吡咯替尼的毒性谱与 CF 队列相似。3-4 级的 TRAEs 发生率为 33.3%。没有 5 级 TRAEs。在 CF 和 CU 队列中，均没有患者因 TRAEs 永久停药。
本研究最大亮点在于研究设计的新颖性，这是首个在同一时间段内入组、非直接比较的、能够全面显示一个药物在同一个靶点上的有效性和安全性的研究，也和不接受精准靶点治疗的人群有了间接的比。这为以后罕见靶点的临床研究提供了一个案例，也为全面评价一个研究药物提供了全新的角度，其前瞻性和实用性非常强。本研究第二大亮点，首次报导了吡咯替尼在 HER2 突变阳性初治晚期 NSCLC 患者的临床疗效和安全性，也就是说在 HER2 突变的初治肺癌患者中，吡咯替尼可能是一个治疗选择。
暨南大学附属第一医院刘思阳博士后、广东省人民医院肺癌研究所涂海燕主任医师、广东省人民医院肺癌研究所魏雪武博士为论文的并列第一作者，广东省人民医院肺癌研究所吴一龙教授、广东省人民医院肺癌研究所周清教授、暨南大学李扬秋教授为共同通讯作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02461-x
转自：“丁香学术”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
