背景
远端对称性多发性神经病变 (DSPN)是糖尿病 (DM)患者最常见的神经病变，代表着一种恶性的未满足的医疗需求。DSPN影响大约一半的糖尿病患者，包括1型和2型糖尿病 (T1DM和T2DM)。DSPN与死亡率增加、下肢截肢和痛苦的疼痛神经病理性症状相关，所有这些都对患者的功能、情绪和健康相关的生活质量产生负面影响。虽然改变生活方式、控制血糖和少数药物可改善部分DSPN患者的症状，但由于对其潜在的发病机制认识不足和缺乏有效的靶点，目前尚无针对DSPN的疾病缓解治疗方法。
简介
2023年7月10日，来自中国郑州大学人民医院的Junpeng Yang及其团队在Cell Metabolism (IF: 29)杂志上发表名为Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes的研究[1]。
研究亮点
1、来自DSPN患者肠道微生物群在db/db小鼠中诱导严重的周围神经病变。
2、在一项随机临床试验中，来自健康供者的FMT显著缓解了DSPN。
3、两种相互竞争的肠道微生物群与FMT诱导的DSPN缓解相关。
4、移植物和受者之间匹配的肠型与更好的FMT疗效相关。
主要结果
FMT可减轻DSPN患者周围神经病变的严重程度
由于肠道微生物群失调导致了周围神经病变的发生发展，我们希望研究改善肠道微生物群是否可以缓解患者的DSPN。采用随机对照研究方法，纳入39例经至少84天常规治疗后症状无改善的DSPN患者。磨合期结束后，37例患者以2∶1的比例接受了由健康供者的粪便微生物群 (FMT组)或安慰剂 (安慰剂组)制成的移植物移植，然后接受了84天随访。最终FMT组22例患者和安慰剂组10例患者完成了本RCT研究。基线 (0天)时，两组的人口统计学、人体测量学特征和血糖控制情况相似。特别是，在多伦多临床评分系统 (TCSS29)评分水平以及DSPN的感觉和运动神经功能状态方面无显著差异 (图2)。在移植后84天，两组的糖和脂代谢、血压和体重保持不变。两组的胰岛素需要量相似，试验期间未记录到严重不良事件。
采用TCSS评分评估患者的神经病变症状和体征，作为评估DSPN严重程度的标准。我们将84天时TCSS评分相对于基线的变化作为主要结局，结果显示FMT组的TCSS评分降幅显著大于安慰剂组 (图2A)。此外，FMT组在84天时的TCSS评分显著低于基线，而安慰剂组无变化，并且FMT组在84天时的TCSS评分显著低于安慰剂组 (图2A)。采用视觉模拟评分法 (VAS)评估患者的神经病理性疼痛。与基线相比，FMT后VAS评分也显著下降，但安慰剂组无显著下降。84天时，FMT组的VAS水平显著低于安慰剂组 (图2B)。值得注意的是，FMT组中有15例患者在基线时有中/重度神经病理性疼痛 (VAS评分≥4分)，其中8例 (53.3%)在84天时疼痛缓解超过50%，认为预后良好。然而，在84天时，只有14.29%的安慰剂组患者显示疼痛缓解超过50%。这些结果表明，FMT可稳定缓解DSPN患者的症状和体征，特别是神经病理性疼痛。
图2. FMT可减轻DSPN患者周围神经病变程度，改善焦虑、抑郁情绪，改善睡眠和生活质量
与TCSS评分相关的肠道微生物基因组被组织在两个相互竞争的功能群中
接下来，通过MaAsLin2的线性混合效应模型，我们发现TCSS评分与54个HQMAGs显著相关 (图6A)，其中21个和33个HQMAGs分别为负相关和正相关。大多数与TCSS评分呈负相关的HQMAGs (19/21)属于厚壁菌门，其中许多是潜在的有益菌，可以调节黏膜屏障功能，降低肠道通透性和/或调节宿主免疫应答，可能通过产生丁酸调节，如普拉粪杆菌、直肠无乳杆菌、产丁酸无乳杆菌和霍氏厌氧菌。33个与TCSS评分呈正相关的HQMAGs中，26个隶属于拟杆菌门，其中17个隶属于均形拟杆菌门。由于肠道生态系统中细菌之间存在相互作用，并具有一致的功能群 (又称“功能群”)，因此我们对这54个HQMAGs进行了共丰度分析，以探索它们之间的相互作用和潜在的功能群结构。54个HQMAGs被组织成两个功能群，与TCSS评分呈负相关的21个HQMAGs相互正相关形成功能群1，与TCSS评分呈正相关的33个HQMAGs形成功能群(图6B)。这两个功能群之间只有负相关，表明它们之间存在潜在的竞争关系。我们发现，在来自健康供者的移植物的肠道微生物群中，功能群1的丰度几乎等于功能群2，但在0天的DSPN患者中，功能群2的丰度显著高于功能群1 (图6C)。与移植物相比，DSPN患者的肠道菌群中功能群2的含量显著较多，而功能群1的含量略少 (图6C)。与0天相比，FMT显著降低了功能群2的丰度 (28 ~ 84天)，显著提高了功能群1的丰度 (28 ~ 56天)。与他们的移植物相比，从28天开始功能群1和功能群2的丰度没有显著差异 (图6C)。
图6. 与TCSS评分相关的肠道微生物基因组被组织在两个相互竞争的功能群中
结论及展望
远端对称性多发性神经病变 (DSPN)是糖尿病 (DM)患者常见的神经病变，其发病机制尚不完全清楚。在本研究中，我们发现DSPN患者的肠道微生物群可以诱导db/db小鼠表现出更严重的周围神经病变表型。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验 (ChiCTR1800017257)中，与接受安慰剂的10例患者相比，接受健康供者粪便微生物群移植的22例患者的DSPN显著减轻，且与血糖控制无关。与多伦多临床评分系统 (TCSS)评分相关的肠道细菌基因组被组织在两个相互竞争的功能群中。增加的功能群1 (丁酸生成能力更高)和减少的功能群2 (内毒素合成途径基因更多)与改善肠道屏障完整性和降低促炎细胞因子水平相关。此外，移植和受者之间匹配的肠型表现出更好的治疗效果，更丰富的功能群1和抑制的功能群2。因此，这两个相互竞争的行会的变化可能在DSPN的发病中起着重要作用，并具有潜在的治疗靶点。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413123002206?via%3Dihub
参考文献
1.Yang Junpeng,Yang Xueli,Wu Guojun et al. Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes.[J] .Cell Metab, 2023, undefined: undefined.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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