英文原题：Fe-Catalyzed Regioselective C(sp3)-H-Abstraction by Tertiary Cyclopropyl Radicals
通讯作者：朱晨 (上海交通大学)、吴新鑫 (苏州大学)
作者：Canxiang Liu (刘灿祥), Tingting Feng (冯亭亭)
随着自由基化学的日益发展，利用自由基介导的氢原子转移（HAT）策略实现碳氢键官能团化成为构建新型化合物的有效手段。但三级烷基自由基通常比二级烷基自由基更加稳定，因此氢原子从仲碳C(sp3)-H键转移到叔碳自由基的过程通常被认为是热力学上不利的过程，而利用环丙烷自由基实现远程C(sp3)-H键的区域选择性官能团化也鲜有报道。
近日，上海交通大学朱晨教授和苏州大学吴新鑫副教授团队合作在ACS Catalysis上发表了题为“Fe-Catalyzed Regioselective C(sp3)-H-Abstraction by Tertiary Cyclopropyl Radicals”的文章。该论文简单介绍了氢原子转移策略以及环丙烷自由基的攫氢性质，并详细介绍了一种铁催化环丙烷自由基介导的远程C(sp3)-H官能团化的策略。通过该策略实现了环丙烯化合物的三氟甲基杂芳基化，成功构建了一系列官能团化的环丙烷化合物，相应的DFT计算为该反应提供了理论支持。
该反应选用环丙烯1a、2-羟基喹喔啉酮2a、Togni-II试剂作为底物，在进行一系列条件筛选后，确定的最佳反应条件为（Figure 1）：环丙烯1a的用量为0.6 mmol，2-羟基喹喔啉2a的用量为0.2 mmol，Togni-II试剂的用量为0.3 mmol，催化剂Fe(acac)3的用量为10 mol%，溶剂为二甲基亚砜（2 mL），氮气氛围下，80 ℃加热。
Figure 1. Standard reaction condition.
确定最优反应条件后，首先对杂芳基的范围进行了考察（Figure 2）。烷烃及（杂）芳基取代的喹喔啉酮均能以良好的收率通过环丙烷自由基导向的1,5-HAT得到目标产物（2-3b~2-3m）。许多官能团，例如含有未保护的醇（2-3c）、氰基（2-3d）、酯基（2-3e）、酮羰基（2-3f）等，在该反应条件下均能很好地耐受。具有较低键解离能（BDE）的苄位C-H键（2-3g~2-3i）的存在对环丙烷自由基诱导的HAT过程没有影响。含有取代基的喹喔啉酮，不论其电子效应如何，均能以可观收率得到目标产物（2-3j~2-3r）。当喹喔啉酮中含有萘基时，反应也能顺利发生（2-3s）。对于其他类型的杂芳烃，例如4-甲基喹啉（2-3t）、吡嗪酮（2-3u）、1,2,4-三嗪-3,5-二酮（2-3v）、香豆素（2-3w）、2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮（2-3x）、1H-噌啉-4-酮（2-3y）同样可以适用于该策略。该反应可进一步应用于天然产物或生物活性分子的后期修饰，如雌酚酮（2-3z）、布洛芬（2-3aa）和香兰素（2-3ab）。
Figure 2. Scope of heteroarenes.
接着，探讨了C(sp3)-H供体的多样性和环丙烯的范围（Figure 3）。各种（杂）芳基和脂肪族羧酸酯（2-4b~2-4e）或磷酸酯（2-4f）均具有良好的官能团耐受性，以良好的收率得到目标产物。产物（2-4g和2-4j）表明该反应具有良好的区域选择性：当底物中存在竞争位点时，反应位点依然发生在二级C-H键，而非三级C-H键。醚（2-4h）的α-C-H键同样是良好的反应位点。当底物的碳骨架中存在两个酯基（2-4i）时，对反应结果的影响较小。产物（2-4k）的收率不高的原因可能是底物的位阻较大导致的。当反应位点为环戊基（2-4l）或环丁基（2-4m）时，反应同样能够顺利发生。这从侧面表明环丙烷自由基具有不同于其他环烷基自由基的氢原子攫取能力。同时还考察了环丙烯上取代基的影响，各种酯类取代基（2-4p~2-4r）、腈（2-4n）、酮（2-4o）和偕二氟（2-4s）同样适用于该反应，从而得到不同官能化的环丙烷。值得一提的是，亚甲基环丙烯（MCP，2-4t）也被证明是一类能够产生环丙烷自由基的有效前体。这有效拓宽了反应底物的范围。许多天然产物及药物分子（2-4u~2-4aa）的衍生物同样能够实现相应的转化，突出了反应条件的温和性及其良好的官能团耐受性。
Figure 3. Scope of C(sp3)-H donors and cyclopropenes.
产物3b的放大实验可以顺利进行，且产率不会受到影响（Figure 4A）。同时，对产物进行了一系列官能团转化（Figure 4B）。产物3b经水解可得相应的羧酸，并在缩合试剂EDCI的作用下，与胺反应得到相应的酰胺产物5。采用POCl3在加热条件下处理未被保护的喹喔啉酮产物3a生成的氯化物，能够与芳炔进行Sonogashira偶联得到6。3a能够经K2CO3处理，与溴化物反应实现烯基化或炔基化，其产物可进一步实现官能化。例如，烯基能够通过铜催化实现三氟甲基硫氰基化得到产物7；炔基能够与TsN3在CuTc的催化下合成三唑化合物8。3t可以在DIBAL-H的作用下还原为醇9。9还可进一步经氧化、亲核加成转化为二级醇10。
Figure 4. Scaled-up preparation and product transformations.
接下来，进行了一系列自由基捕获实验（Figure 5A）。使用自由基捕获试剂11时，成功地捕获了原位生成的三氟甲基自由基。在TEMPO存在下，我们检测到三氟甲基添加到环丙烯得到的烷基自由基13或经1,5-HAT产生的烷基自由基13′被TEMPO捕获的产物，且反应被抑制。这些实验表明，反应过程中产生了三氟甲基自由基和环丙烷自由基。接下来的动力学实验中，通过合成氘代底物1ab，并在标准条件下进行反应，得到目标产物14，其KIE值为2.6。这表明1,5-HAT过程是该反应的决速步骤（Figure 5B）。
Figure 5. Mechanistic studies.
为了进一步验证环丙烷自由基攫取氢原子的能力，我们进行了相关的DFT计算。通过计算发现，环丙烷自由基中间体（INT1）开环步骤存在31.1 kcal/mol的高能量势垒，表明在当前条件下，实现这一途径极其困难。而1,5-HAT路径的能量势垒仅为11.1 kcal/mol，并生成热力学上更加稳定的二级烷基自由基中间体（INT2）。此外，我们还计算了其他三级烷基自由基进行1,5-HAT所需要的能量势垒，所得结果均从侧面反映出环丙烷自由基优异的氢原子提取能力（Figure 6）。
Figure 6. Energy profiles from DFT calculations.
基于实验结果及相关的机理探究，作者提出了以下可能的反应机理（Figure 7）：在铁的催化作用下Togni-II试剂产生的三氟甲基自由基，加成到环丙烯1a上，生成环丙烷自由基（INT1）。经INT1的1,5-HAT产生二级烷基自由基（INT2），并被喹喔啉酮2a捕获得到INT4，后经Fe(III)氧化实现芳构化，得到目标产物3a，并使Fe(II)再生。
Figure 7. Proposed mechanism
该工作介绍了一种铁催化环丙烷自由基导向的1,5-HAT策略实现远程C(sp3)-H键官能化的反应。该反应的关键在于仲或叔C(sp3)-H与环丙烷自由基之间的1,5-HAT。DFT计算为这种非常规的1,5-HAT过程提供了理论支持。利用该反应获得了许多有价值且高度官能化的环丙烷衍生物，且该策略具有广泛的官能团相容性及较高的产物多样性，并为自由基介导的C(sp3)-H官能化提供了更广阔的研究空间。
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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