苏黎世大学医院：用于改善心血管风险分层的肠道微生物衍生芳香族氨基酸路线图

背景

肠道微生物群，即小肠和大肠的微生物生态系统，不仅对胃肠道功能和免疫系统产生局部影响，而且对宿主产生全身性影响。在这一概念的基础上，越来越多的证据表明，肠道微生物组与各种慢性炎症性和代谢性疾病 (如恶性肿瘤、糖尿病、肥胖和心血管疾病 [CVDs])的发生和进展之间存在关联。大量研究表明，饮食组成与肠道微生物群、肠屏障功能障碍和代谢综合征之间存在密切的相互作用。少量研究证明，肠道微生物群、动脉粥样硬化和随后的主要心血管不良事件 (MACE)之间存在机制联系，其机制是通过产生多种致动脉粥样硬化血栓形成的生物活性代谢物。肠道微生物群衍生的代谢物参与CVD的病理生理过程，包括三甲胺N-氧化物 (TMAO)、苯乙酰谷氨酰胺 (PAGln)和短链脂肪酸 (SCFAs)等。

简介         

2023年6月27日，来自瑞士苏黎世大学医院的Barbara E. Stähli及其团队在Eur Heart J (IF: 39.3)杂志上发表名为A roadmap for gut microbiome-derived aromatic amino acids for improved cardiovascular risk stratification的研究[1]。

主要结果

肠道微生物调节动脉粥样硬化血栓形成

鉴于肠道微生物群与心血管系统以及CVD发病之间的多种相互作用，肠道微生物群作为冠心病患者潜在的治疗靶点受到了广泛关注。治疗方法包括药物和非药物干预，旨在改变肠道微生物群的组成和功能。口服丙酸盐补充改善了人类的血脂谱，减少了小鼠的动脉粥样硬化。在小鼠模型中，抑制肠道微生物TMA生成可减少血栓生成和动脉粥样硬化病变进展。近年来，粪菌移植 (FMT)作为一种治疗策略备受关注。它包括将健康供者的粪便转移到受者的结肠，从而恢复肠道微生物的止血作用。这些研究尤其说明了以肠道微生物组为靶点维持心血管健康的潜力。

肠道微生物衍生的芳香族氨基酸代谢物图谱用于心血管风险分层

在本期的《欧洲心脏杂志》上，Ina Nemet及其同事报告了在两个独立的队列中，肠道微生物衍生的芳香族氨基酸代谢物水平及其与新发心血管疾病风险的关系，这两个队列由接受择期诊断性心脏评估的稳定受试者组成 (图形摘要)。作者进行了稳定同位素稀释质谱分析 (用于定量芳香族氨基酸 (苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)及其代谢物水平)，并进行了肠道微生物抑制研究 (用于定义来自肠道微生物代谢的全身性代谢物水平的比例)。合并队列男性较多(65.4%)，中位年龄为65岁，在3年随访期间，14.7%的研究对象发生了新发MACE (包括死亡、非致死性心肌梗死和卒中)。

图形摘要. 从膳食蛋白质、肠道微生物代谢产物到慢性炎症性疾病的连锁事件。从膳食蛋白质、肠道微生物代谢产物到慢性炎症性疾病的连锁事件。膳食(蛋白质、脂质和碳水化合物)等外源性因素和微生物作为宿主界面在肠黏膜中相互作用。这种相互作用诱导肠道微生物依赖的代谢产物如芳香族氨基酸 (AAAs)，并调节免疫炎症反应，可能导致慢性炎症性疾病表型，包括冠心病 (CAD)、关节炎、炎症性肠病等。Nemet等人的新发现 (红框)为CAD中依赖微生物群的精准治疗提供了有前景的路线图 (绿框)。Δ AAA：芳香族氨基酸的变化；Abx：抗生素；CVD：心血管疾病；MACE：主要不良心血管事件。

作者证明，多种微生物群衍生的芳香族氨基酸代谢物与MACE和全因死亡率相关，且独立于传统心血管危险因素 (图形摘要)：(i) PAGln和苯乙酰基甘氨酸 (来自苯丙氨酸)；(ii)对甲酚 (来自酪氨酸)产生对甲酚硫酸酯和对甲酚葡萄糖醛酸酯；(iii)产生4-OH-苯基乳酸 (来自酪氨酸)的4-OH-苯甲酸和4-OH-马尿酸；(iv)产生吲哚葡萄糖醛酸苷和硫酸吲哚 (源自色氨酸)的吲哚；(v)产生吲哚-3-乳酸和吲哚-3-乙酰-谷氨酰胺的吲哚-3-丙酮酸(源自色氨酸)；和(vi) 5-OH-吲哚-3-乙酸(来自色氨酸)。这些关键代谢物将有助于未来研究聚焦于与心血管健康相关的肠道微生物衍生代谢产物。

肠道微生物衍生的代谢物与心血管事件的路线图

鉴于与CVD相关的高发病率和死亡率，我们需要新的治疗方法来改善患者结局。本研究极大地提高了我们对肠道微生物衍生芳香族氨基酸代谢物在心血管风险预测方面的认识。它提供了一个图谱，有助于设计未来针对CVD患者的肠道微生物群研究，这些研究涉及因果关系、个性化风险分层、新型诊断方法或针对性干预措施。最佳治疗目标和最有效的干预水平仍有待确定；潜在靶点包括饮食、肠道微生物组成或酶活性，以及肠道内的宿主易感因素和免疫应答。微生物代谢产物的共同来源突出表明，抑制上游通路的策略有可能阻止与MACE相关的下游多种代谢物的产生。这一概念可扩展到其他心血管疾病并超越慢性炎症性疾病。

结论及展望

综上所述，本研究丰富了与新发心血管风险相关的候选肠道微生物组衍生代谢物。作者指出，不同的芳香族氨基酸代谢物是不良缺血事件的预后标志物，超出了传统的心血管危险因素。因果关系有待证实。值得注意的是，该图谱的结果为未来该领域的机制研究和随机研究铺平了道路，并有助于识别和开发基于肠道微生物的CVD个性化疗法。

原文链接

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehad367/7208180?login=true

参考文献

1.Stähli Barbara E,Scharl Michael,Matter Christian M,A roadmap for gut microbiome-derived aromatic amino acids for improved cardiovascular risk stratification.[J] .Eur Heart J, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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