Journal of Hepatology: 中性粒细胞在酒精性肝炎中的作用

导读

酒精性肝病(ALD)是肝病相关死亡的主要原因，住院治疗是造成临床和经济负担的主要因素。酒精性肝炎是酒精性肝病的一种急性炎症性形式。严重的急性肝炎与较高的短期死亡率有关，感染是常见的死亡原因。AH的存在与循环和肝脏中性粒细胞的数量增加有关。我们回顾了中性粒细胞在酒精性肝炎中的作用的文献。特别是，我们解释了中性粒细胞如何被招募到炎症的肝脏，以及它们的抗微生物功能(趋化性、吞噬作用、氧化爆发、网织)在急性肝炎中可能会发生变化。我们强调存在“高密度”和“低密度”中性粒细胞亚群的证据。我们还描述了中性粒细胞通过其对巨噬细胞极化和肝再生的影响，在解决急性胰腺炎损伤中的潜在有益作用。最后，我们讨论了调控中性粒细胞募集/功能可作为治疗急性脑出血的策略。例如，纠正急性胰腺炎患者的肠道生物失调有助于防止中性粒细胞过度激活，或者治疗可能旨在增强急性肝炎患者的miR-223功能。能够可靠地区分中性粒细胞亚群的标记的开发，以及准确复制人类疾病的动物模型的开发，是促进这一重要领域研究成果转化的重要领域。

论文ID

题目：The role of neutrophils in alcohol-related hepatitis

译名：中性粒细胞在酒精性肝炎中的作用

期刊：Journal of Hepatology                                  

IF：30.083

发表时间：2023.6

通讯作者单位:伯明翰大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.05.017

主要内容

酒精性肝炎(AH)是一种急性炎症状态，通常发生在慢性肝病的背景下，并与肝功能衰竭的特征有关。根据美国国家住院患者样本数据，2007-2014年间，有159,973名ALD患者入院，其中18.4%的人被初步诊断为AH。

重度急性肝炎患者预后较差，28天死亡率为20%，90天死亡率为30%，一年死亡率为50%[2-4]。感染是急性肝炎患者死亡的常见原因，在具有里程碑意义的STOPAH试验中，感染占所有死亡人数的25%。传统上，激素、己酮可可碱和N-乙酰半胱氨酸用于治疗AH，但最近的研究表明，没有令人信服的长期生存益处。虽然肝移植与重症急性肝炎患者的生存益处明确相关，但由于全身耻辱、缺乏社会支持、反复饮酒、脓毒症和多器官衰竭的频率，这种干预措施并不广泛。这突显了急性肝炎对新疗法的临床需求尚未得到满足。

急性胰腺炎患者常伴有循环中中性粒细胞计数增加。根据Ma等人的一项研究，尽管临床表现相似，但AH有两种组织亚型，一种是肝内中性粒细胞高水平和CD8T细胞水平低，反之亦然。在他们的研究中，肝脏中性粒细胞浸润的程度与终末期肝病模型(MELD)评分显著相关。其他研究表明，肝中性粒细胞浸润与90天死亡率之间存在关联。在重症急性肝炎患者中，高的全身性中性粒细胞/淋巴细胞比率已被证明是死亡率、急性肾损伤和感染的预测因素。在这篇综述中，我们总结了关于中性粒细胞在AH发病机制中的已知情况，以确定它们是否以及如何作为治疗的靶点。

在成熟的中性粒细胞上发现的关键受体

酒精性肝炎的中性粒细胞募集

急性肝炎的中性粒细胞募集是一个复杂的过程，依赖于中性粒细胞的启动、趋化因子和肝窦内皮细胞的激活。中性粒细胞的启动和/或激活可能是其有效的肝脏募集的先决条件。在急性肝炎中，肠道生态失调和肠道通透性增加导致肠-肝循环中细菌负荷增加，这可能有助于中性粒细胞的启动和/或激活。Taieb等人。研究发现，与酒精性肝硬变患者和健康志愿者相比，急性肝炎患者的中性粒细胞在流式细胞仪上的活化增加，表现为整合素β的表达增加，L-选择素的表达减少。Bajt等人证实小鼠中性粒细胞激活标志物的上调与中性粒细胞在小鼠肝脏中的稳定聚集密切相关。在本研究中，在没有中性粒细胞激活的情况下，CXCL1的应用与肝脏募集无关。Lowe等人研究发现，在急性肝炎的小鼠模型中，抗生素的治疗与减少中性粒细胞的渗透、减轻肝脏损伤和减轻肝脏脂肪变性有关。

在AH中，包括CXCL1、CXCL2和CXCL8在内的几种趋化因子促进中性粒细胞募集。激活的库普弗细胞可以通过分泌CXCL2直接影响中性粒细胞的募集，CXCL2与中性粒细胞上的CXCR2结合。由激活的Kupffer细胞产生的细胞因子也可以通过刺激其他类型的细胞间接促进中性粒细胞的招募。例如，IL-1和IL-6激活Th17细胞释放IL-17，从而刺激肝星状细胞产生CXCL1和CXCL8。由激活的Kupffer细胞产生的肿瘤坏死因子-α有助于内皮细胞的激活，从而进一步产生CXCL1和CXCL8。然而，在急性肝炎的小鼠模型中，肝细胞和肝星状细胞的CXCL1表达上调，即使库普弗细胞被氯屈磷酸钠耗尽。作者认为，CXCL1产量的增加是由TLR2和TLR9激活介导的。支持这一假设的是，在AH小鼠模型中，TLR2和TLR9基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，肝脏CXCL1蛋白减少，血清CXCL1减少，中性粒细胞浸润减少。

酒精性肝炎中性粒细胞在肝窦中的募集

皮质类固醇是唯一被证明可以降低重症急性肝炎患者死亡率的推荐药物，尽管其益处是短暂的。中性粒细胞-淋巴细胞比率可以预测急性肝炎对类固醇的反应，这表明至少它们的部分作用可能是通过对中性粒细胞基因产生的转录调节来实现的。皮质类固醇促进骨髓中性粒细胞的动员。然而，它们也会导致中性粒细胞表面整合素的脱落，如L-选择素，从而限制组织渗透。类固醇治疗与降低促炎细胞因子水平，如肿瘤坏死因子α，以及抑制中性粒细胞氧化爆发活动有关。类固醇还具有促炎作用，如抑制中性粒细胞的凋亡。然而，随着类固醇在多种细胞类型上发挥作用，尚不清楚它们在AH中的作用在多大程度上是由中性粒细胞直接介导的。在Shastry等人的临床试验中。只有26%的重症急性肝炎住院患者被认为适合类固醇治疗，其中25%对类固醇没有反应，这突显了探索替代治疗方案的迫切需要。

嗜中性粒细胞参与酒精性肝炎发病机制的研究进展

总结

中性粒细胞在抵抗抗微生物病原体的先天防御中起着至关重要的作用。然而，这并不是他们的唯一目的。中性粒细胞有各种各样的功能反应。中性粒细胞募集和肝脏过度渗透导致急性肝炎的炎性损伤，而限制中性粒细胞募集/渗入的实验策略与减少肝损伤有关，尽管这些发现仅限于动物模型。中性粒细胞对于及时解决急性脑出血的组织损伤也很重要，特别是通过与激活的枯否细胞的串扰。因此，他们在AH中扮演着一把双刃剑的角色。使用中性粒细胞的治疗干预不太可能涉及促进或抑制骨髓中性粒细胞动员的简单策略，而可能需要操纵组织内的关键功能。已经有几个治疗急性肝炎的临床试验正在进行，这些试验正在测试可能通过改变中性粒细胞微环境来影响中性粒细胞招募和功能的治疗方法。这些试验应该辅以机械性研究，以确定提高我们对中性粒细胞在多大程度上介导AH的发病机制的理解，从而确定它们的治疗潜力。

尽管血液循环和肝脏中性粒细胞增加，但由于中性粒细胞功能受损，患者对感染的易感性增加。虽然越来越多的证据表明，中性粒细胞miR-223在有益地调节中性粒细胞在肝病中的作用方面具有重要意义，但这在急性肝炎患者中再次出现功能障碍。随着我们对AH中性粒细胞功能障碍的详细转录机制的了解，以及我们对健康和疾病中性粒细胞亚群的了解的进展，我们可以利用它们来开发靶向治疗来纠正AH中性粒细胞功能障碍。这项工作的有效翻译可能需要开发更好地再现人类疾病特征的动物模型。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.05.017

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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