Immunity：脂质通过肠道CD1d调节外周5 -羟色胺的释放

背景

细胞间的相互作用被认为是维持屏障完整性的关键，特别是在肠黏膜上皮表面。各种肠道微生物群的参与为屏障界面上的这种相互作用提供了另一个维度。肠道作为主要的内分泌器官，不同的肠道内分泌细胞分散在肠上皮细胞 (IECs)内，将来自周围细胞和管腔微生物的不同刺激转化为化学信号来调节肠道生理。肠道内分泌上皮细胞的一个亚群是肠嗜铬细胞 (EC)，它是肠源性5-羟色胺 (5-HT)的主要来源。5-HT是一种重要的肠道激素，具有控制肠道和全身生理的广泛功能。在胃肠道内，5-HT参与肠道运动、分泌和感觉。众所周知，肠道来源的5-HT也影响肠外室，调节心脏功能、止血、代谢和骨骼发育。

研究亮点

1、脂质诱导的肠动力是由5-HT介导的。

2、肠嗜铬 (EC)细胞衍生的CD1d对5-HT的释放至关重要。

3、Pyk2-Kv1.2轴是肠道CD1d介导的5-HT释放所必需的脆弱拟杆菌鞘脂可抑制肠道5-HT分泌。

简介

2023年6月19日，来自美国国家癌症研究所的Jialie Luo及其团队在Immunity (IF: 32.4)杂志上发表名为Lipids regulate peripheral serotonin release via gut CD1d的研究[1]。

主要结果

IEC衍生的CD1d是肠道运动所必需的

iNKT细胞与表达CD1d的APCs的结合导致了iNKT细胞的快速活化和细胞因子的释放，这可能会影响肠道运动。同时，在胃肠道中，CD1d在DCs和IEC上也有表达，在维持肠道免疫稳态中发挥重要作用。令我们惊讶的是，我们发现IEC衍生的CD1d (Vil1creCd1d1fl/fl)特异性地影响了肠蠕动 (图2A)。事实上，IEC中CD1d的缺失损害了肠道传输时间 (图2B)，同时伴有α-GalCer诱导的快速结肠收缩反应减弱 (图2B, 2C)，这提示iNKT细胞活化对于肠道运动无关重要。通过携带肠神经元活动钙指示剂的PirtGCaMP3小鼠，我们注意到，当我们用α-GalCer处理离体结肠组织时，肠肌间神经丛中的神经元活动升高 (图2D)。重要的是，从结肠组织中去除上皮层可消除α-GalCer介导的神经元反应 (图2E-2G)，这表明IEC衍生的CD1d通过激活肠神经元在介导脂质抗原诱导的肠动力中至关重要。

脆弱拟杆菌鞘脂可抑制肠道5-HT分泌

最近的研究强调了微生物群在调节外周5-HT数量中的作用。然而，目前尚不清楚特定的细菌产物(如鞘脂)是否影响宿主的5-HT含量。据报道，细菌鞘脂对iNKT细胞扩增具有负性调节作用。为了进一步了解脂质是否控制iNKT-EC细胞轴释放5-HT，我们按照之前的描述进行了共生微生物脆弱拟杆菌的单定植小鼠模型。已有研究表明，脆弱拟杆菌具有编码丝氨酸棕榈酰转移酶 (SPT)的宿主基因的同源物，SPT是真核生物鞘脂生物合成途径中的酶。删除这一细菌同源物使脆弱拟杆菌突变体(称为DSPT)无法产生鞘脂。使用单克隆WT (BFWT)或突变型脆弱拟杆菌 (BFDSPT)小鼠，我们证实了BFDSPT小鼠结肠iNKT细胞增强。此外，我们发现BFDSPT小鼠与BFWT小鼠相比，具有相似的EC细胞和5-HT生物合成基因表达。重要的是，单克隆BFDSPT导致血清5-HT水平升高 (图7A)。我们还注意到，与BFWT小鼠相比，BFDSPT小鼠表现出增强的肠蠕动 (图7B)。此外，我们发现，与BFWT小鼠相比，BFDSPT小鼠的出血时间缩短，血小板计数正常 (图7C)。与对照小鼠相比，在BFDSPT小鼠中观察到血小板活化增强 (图7D和7E)。

结论及展望

免疫和神经内分泌系统之间的相互作用对于肠道稳态和肠-脑通信至关重要。然而，免疫细胞如何参与肠道对自身脂质和微生物脂质等环境线索的激素和神经递质的释放尚不清楚。本研究表明，脂质介导的恒定自然杀伤T (iNKT)细胞与肠上皮细胞 (EC)的结合，通过CD1d依赖的方式促进外周5-羟色胺 (5-HT)的释放，从而调节肠道运动和止血。本研究还证明了共生微生物脆弱拟杆菌中的抑制性鞘脂可抑制5-HT的释放。机制上，EC细胞上的CD1d连接通过激活蛋白酪氨酸激酶Pyk2，转导信号并抑制钾电子传导，导致钙内流和5-HT分泌。总之，我们的数据表明，通过与iNKT细胞结合，肠道化学感觉细胞选择性地通过CD1d感知脂质抗原，从而控制5-HT的释放，调节肠道和全身的稳态。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761323002364?via%3Dihub

参考文献

1.Luo Jialie,Chen Zuojia,Castellano David et al. Lipids regulate peripheral serotonin release via gut CD1d.[J] .Immunity, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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