Nature：一位研究生的好奇心发现了两种癌症标志之间存在意想不到的联系！
染色体不稳定（CIN）和表观遗传学改变，这两者都是癌症的标志，尤其是晚期耐药癌症。
■ 染色体不稳定性与每个癌细胞携带的染色体数量的变化有关。
■ 表观遗传改变改变细胞中基因的开启或关闭，但不改变细胞的DNA。
但染色体不稳定和表观遗传改变之间是否有机制联系尚不清楚。
2023年6月7日，一篇发表在nature杂志上，题为Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei的研究发现了染色体不稳定性和表观遗传变化之间存在意想不到的联系。
在研究中，研究人员发现有丝分裂染色体的错误分离（在微核中的隔离）以及随后微核包膜的破裂，深刻地破坏了正常的组蛋白翻译后修饰(PTMs，这是一种在人类和小鼠以及癌症和非转化细胞中都存在的现象)。
使用正交方法，该研究证明微核在染色质可及性方面表现出广泛差异，启动子与远端或基因间区域之间存在强烈的位置偏差，这与观察到的组蛋白PTM的重新分布一致。
诱导CIN会导致广泛的表观遗传失调，并且在微核中转运的染色体在重新并入原核后，很长一段时间内会出现可及性的遗传异常。
因此，CIN除了改变基因组拷贝数外，还促进了癌症的表观遗传重编程和异质性。
研究人员指出，这项研究不仅揭示了癌细胞内部发生的变化，还为治疗患者带来了希望。
这两种现象之间这种联系的发现指出了潜在的新治疗机会，不仅开辟了基础科学生物学研究的一个肥沃的新领域，而且对临床护理也有影响。
文章一作为Albert Agustinus，由Bakhoum和David共同通讯。
威尔康奈尔医学院攻读药理学博士生的第一年，Albert Agustinus在医学博士 Samuel Bakhoum的实验室进行了轮换，他在纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK) 的研究小组研究了数量和数量的变化染色体结构驱动癌症。
Albert 还得到了表观遗传学专家Yael David 博士的共同指导，他在 MSK斯隆凯特琳研究所的实验室采用化学生物学方法研究转录的表观遗传调控。
Bakhoum博士回忆说，“他来找我说，‘我对染色体不稳定性和表观遗传修饰之间的联系很感兴趣，’我对他的回答是，‘嗯，没有已知的联系，但欢迎你找到它！’”
Agustinus还讲述了他在项目中的第一个重大“顿悟”时刻。
他说当时他坐在一个实验伙伴旁边，正透过显微镜观察。他正在观察的细胞有异常的小核散布在整个细胞中——这是染色体不稳定的常见结果。
他们已经设置了荧光标记，可以显示表观遗传修饰的存在。“微核比原核发出的光要亮得多，”Agustinus说，“我的实验伙伴对我说，‘我以前从没见过你笑得那么灿烂。’”
染色体的失控
染色体是包裹紧密的DNA链，携带着我们的遗传信息。正常情况下，我们的每个细胞有46条染色体——一半来自父母一方，一半来自另一方。
当一个细胞分裂产生一个新的自身副本时，所有这些染色体都应该在新细胞中结束，但在癌症中，这个过程可能会严重出错。
Bakhoum博士说，“我的实验室正试图回答的一个大问题，就是染色体不稳定性如何驱动癌症的进化、进展、转移和耐药性，这是癌症的一个特征，尤其是晚期癌症，正常的细胞分裂过程变得混乱。结果会造成不是46条染色体，而是一个有69条染色体的细胞紧挨着一个有80条染色体的细胞。”
该领域的普遍观点认为，癌细胞在分裂时通过重组其遗传物质来增加生存机会。这一过程增加了一些随机变化的可能性，使癌症子细胞抵御免疫系统和医疗干预攻击的可能性。
“我们的工作进一步表明，实际上并不需要编码表观遗传修饰酶的基因发生突变，就会发生表观遗传异常。你所需要做的就是保持染色体的不稳定性，这是一个出乎意料的发现，但真的很重要。这也解释了为什么我们经常在晚期耐药癌症中发现染色体不稳定和表观遗传异常，即使没有证据表明我们预期会造成表观遗传破坏的突变类型。”
微核与癌症的关系
细胞中额外的小核被称为微核，就像Agustinus通过显微镜看到的那样，通常很少见，并且很快就会被细胞的自然修复机制消除。
当有一堆这样的微核时，这是一个信号，表明某些东西出了严重的问题，就像癌症一样。
就像细胞的初代细胞核一样，这些微核含有大量的遗传物质。
研究小组发现，当这些微核爆发时（它们经常发生）会导致更多的问题。
该研究表明，染色体与微核的结合破坏了染色质的组织，这导致持续的表观遗传失调，这种失调在微核重新整合到细胞的原核中后会持续很长时间。
在细胞分裂的许多周期中，微核的反复形成和再结合导致了表观遗传变化的形成。这些反过来又导致了单个癌症细胞之间越来越大的差异。
同一肿瘤中单个癌症细胞之间的差异越大，一些细胞就越有可能对任何针对它们的治疗产生耐药性，从而使它们存活下来并继续失控生长。
（乳腺癌症细胞原核外的两个彩色圆点表明存在微核。）
分析表观遗传变化
为了理解和量化细胞内发生的表观遗传变化，研究人员使用一系列复杂的实验来分离微核，并与细胞的初级核相比检查微核中发生的变化。这让他们看到了组蛋白修饰的模式——DNA缠绕的线轴的变化。研究发现，微核中有比初代核中更多的可接近的启动子区域。
他们还比较了完整的微核和破裂的微核，发现破裂的微核发生了更大的变化。
在一个关键的实验中，研究人员迫使一条染色体进入一个微核，然后让它重新整合到初级核中。他们将这条具有冒险精神的染色体与一条保持不变的染色体进行了比较。它的表观遗传景观和DNA的可及性发生了实质性的变化。
这具有重大意义，因为染色体进入微核的过程对初级核的表观遗传变化产生了重大影响。
David说，这项工作开辟了全新的研究途径。“现在我们已经证明了染色体不稳定性和表观遗传变化是密切相关的，我们可以更深入地问一些问题，确切地说是如何以及为什么。”
顶尖科学家：好奇心是科学的基本驱动力！
科学的发展是站在巨人肩膀上的进步，无数科研人员从前人手中接过改变世界的大旗，实现了理论与应用的联结。
目前，中国的科研环境越来越好，单就硬件上来讲，与欧美发达国家没有很大差别。2014年，中国研发投入13400亿元，占GPD2.1%，这个比例超过了欧盟。
很多研究都起源于人类最原始的好奇心。
科学研究特别是基础研究的出发点往往是科学家探究自然奥秘的好奇心。好奇心是激发科研热情的源泉，也是很多科研工作者决定去探索未知的初心。
好奇心是科学精神的体现，不仅可以让一个人从科学研究中收获乐趣，还可以成为推开真理之门的助推器。
从科学发现自身规律看，基础研究一方面要通过解决重大科技问题来推动，另一方面很多时候也要依靠探索世界奥秘的好奇心来驱动。
而从实践观之，凡是取得突出成就的科学家，都是凭借执着的好奇心、事业心，终身探索成就事业的。
2021年，1986年图灵奖得主约翰·霍普克罗夫特(John Hopcroft)、哈佛大学天文学家罗伯特·基尔什纳(Robert Kirshner)在和青年科学家对话中表示：好奇心是科学的基本驱动力，对答案的渴望是一股强大的力量。
结语
科学探索在本质上是由好奇心和兴趣驱动的无功利行为，那是你热衷去完成的事情，而不是一件任务，在功利性文化的氛围下，科学家很难沉浸地去做好事情。
当然，从单纯感到好奇到实现科研突破之间，会有很长一段路要走。有研究表明，科学家的优势不仅靠智力，更主要的是专注和勤奋，经过长期探索而在某个领域形成优势。
来源：https://www.mskcc.org/news/msk-led-research-finds-unexpected-link-between-chromosomal-instability-and-epigenetic-alterations
本文来源于中洪博元生物
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