AM（IF=32）| 浙江大学周民团队开发可视化镓/溶酶综合抗真菌策略，治疗真菌性角膜炎

真菌性角膜炎是导致失明的常见角膜感染之一，目前仍缺乏有效的抗真菌策略。真菌细胞壁和生物膜中的胞外多糖作为渗透屏障是削弱抗真菌药物治疗效果的关键。

2022年9月30日，浙江大学周民团队在Advanced Materials （IF=32）在线发表题为“Visualized Gallium/Lyticase-Integrated Antifungal Strategy for Fungal Keratitis Treatment” 的研究论文，该提出了溶菌酶和镓（Gallium, Ga）离子共整合纳米系统（MLPGa），它可以降解胞外多糖，然后有效地消除浮游白色念珠菌和成熟生物膜。

潜在的抗真菌机制包括抗氧化剂相关基因、胞外多糖相关基因、铁离子利用相关基因、真菌/生物膜发育相关基因和毒力基因的活性氧产生和代谢干扰。同时，纳米体系与Ga离子的络合作用产生的拉曼信号为监测镓的释放提供了实时可视化工具。最后，基于MLPGa的抗真菌策略具有良好的生物相容性，在真菌性角膜炎小鼠模型上取得了令人满意的治疗效果。总之，该研究为临床有效治疗真菌性角膜炎提供了一条独特的途径。

真菌性角膜炎是常见的角膜感染致盲性疾病之一，尤其是在发展中国家。这些真菌性角膜炎患者（如白色念珠菌），往往会遭受严重的感染和炎症，导致眼球浑浊，疼痛，前房积脓等严重后果。一般来说，临床上治疗真菌性角膜炎的主要选择是局部抗真菌药物，但治疗效果有限。因此，迫切需要一种更有效的抗真菌策略来消除真菌性角膜炎。最近，有研究发现富含多糖（如β-1，3-葡聚糖）的真菌细胞壁在其耐药性中起着关键作用。

针对细胞壁胞外多糖合成的抗真菌治疗的发展已经受到了极大的关注，以开发新的抗真菌剂。但真菌的耐药性随着生物膜的形成而进一步增强，削弱了很多常用的抗真菌药物疗效。例如，白色念珠菌生物膜对临床抗真菌药物表现出天生的抵抗力，其耐受的抗真菌浓度比抑制浮游真菌的浓度高1000倍。成熟的白色念珠菌生物膜的主要特征是产生胞外多糖细胞外基质（extracellular matrix, ECM），促进黏附并保护内部真菌。在ECM的这些复杂成分中，β-1, 3-葡聚糖是与生物膜耐药性相关的主要基质多糖，作为渗透屏障阻止抗真菌药物到达其细胞内靶标。在治疗真菌性角膜炎时，结合降解胞外多糖，特别是真菌细胞壁和生物膜共有的β-1, 3-葡聚糖，可能是一种提高抗真菌药物敏感性的可行策略。

抗真菌药物MLPGa的设计（图源自Advanced Materials ）

金属类抗菌药物因其高效、多靶点的抗菌活性而受到广泛关注，抗菌作用包括蛋白质功能障碍、产生活性氧（ROS）、干扰营养物质同化等。具有代表性的银离子显示出良好的抗真菌活性，对眼部病原丝状真菌、新生儿淋球菌眼部感染和其他眼部感染性疾病具有良好的抗真菌活性。虽然大多数金属具有很强的抗真菌作用，但其毒性仍然不容忽视。需要谨慎选择。镓（Ⅲ）（Ga（Ⅲ））与铁离子半径几乎相同，可以作为模拟铁的“特洛伊木马”，但不能在细胞中功能性地取代铁。

可注射硝酸镓（Ga（NO3）3）已被美国食品和药物管理局批准用于治疗恶性肿瘤的高钙血症，在治疗剂量下几乎没有副作用。基于Ga的治疗药物也通过扰乱铁代谢显示出广谱的抗菌活性，但它们只有讨论其抗真菌作用的有限报道，更没有在动物模型中的应用。单独使用Ga离子也会遇到细胞壁和真菌生物膜中多糖的阻碍，降低其抗真菌效率。因此，通过合理设计胞外多糖降解策略和Ga离子共递送系统，对于治疗真菌性角膜炎意义重大。

该研究报道了一种溶菌酶和Ga离子共整合的聚多巴胺修饰的介孔硅纳米系统（MLPGa ）,它可以降解细胞壁和生物膜的胞外多糖，然后通过释放Ga离子杀死白色念珠菌。此外，通过聚多巴胺和Ga之间的络合作用产生的固有拉曼信号，可以在体外和体内实时监测Ga离子的释放行为。通过内在级联活性氧产生和代谢干扰的多糖降解，MLPGa在浮游真菌和成熟生物膜中表现出优异的抗真菌活性。此外，基于MLPGa的抗真菌策略在真菌性角膜炎小鼠模型中提供了令人满意的治疗效果，在生物安全性方面显示出很大的优势，并没有明显的毒副作用。总之，该研究为临床有效治疗真菌性角膜炎提供了一条独特的途径。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202206437

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！