Nature子刊 | 复旦大学丁琛/侯英勇/刘天舒/沈坤堂等发现胃癌对化疗和靶向治疗反应的蛋白质组学特征揭示了新的治疗策略

化疗和靶向治疗是胃癌（GC）的主要治疗方法，但耐药性限制了其疗效。

2022年9月29日，复旦大学丁琛、侯英勇、 刘天舒、沈坤堂及上海交通大学赵健元共同通讯在Nature Communications 发表题为“Proteomic characterization of gastric cancer response to chemotherapy and targeted therapy reveals new therapeutic strategies”的研究论文，该研究报告了来自接受化疗或基于抗HER2治疗的GC患者的206个肿瘤组织的蛋白质组。基于蛋白质组的分类揭示了与不同临床和分子特征相关的四种亚型（GI-G-IV）。MSI-sig高GC患者受益于多西紫杉醇联合治疗，并伴有抗癌免疫反应。

进一步的研究表明，具有高T细胞受体信号传导的患者对基于抗HER2的治疗有反应；而细胞外基质/PI3K-AKT通路的激活会削弱曲妥珠单抗的抗肿瘤作用。观察到CTSE作为多西紫杉醇化学敏感性的细胞内在增强剂起作用，而TKTL1作为衰减剂起作用。最后，研究开发了高精度的预后模型来预测治疗反应，并在独立的验证队列中进一步验证。总之，该研究为研究胃癌化疗和靶向治疗的机制和指标提供了丰富的资源。

胃癌(GC)是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第二大原因。GC的危险因素包括吸烟、高盐饮食、大量肉类摄入、胆汁反流和幽门螺杆菌感染。目前，手术、化疗和放疗是胃癌的主要治疗策略。然而，70-90%的GC患者被诊断为晚期，预后较差。术前化疗被认为是一种标准治疗，也是提高局部晚期GC 患者生存率的有希望的方法。三联化疗DOS（多西他赛、奥沙利铂和S-1）和双联化疗XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）已被确定为治疗局部和转移性GC的一线疗法。在ToGA试验中，基于曲妥珠单抗的化疗对人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性GC患者表现出生存益处，其中提出了一种抗HER2靶向策略作为HER2阳性GC患者的标准方法。但曲妥珠单抗联合化疗的耐药机制仍不清楚。

胃癌的DOS、XELOX和抗HER2疗法存在广泛的化疗药物耐药性。据报道，80%的GC患者表现出耐药性。DOS疗法的临床疗效相对较低，客观缓解率(ORR)为54.5% 。随着当今化疗和靶向治疗耐药性的日益增加，探索耐药机制和识别这些疗法的预测性生物标志物对于提高GC患者的治疗效果具有重要意义。在随机对照TOGA试验中，与单独接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶化疗的患者中位总生存期有所提高。然而，曲妥珠单抗联合治疗的患者选择和预防曲妥珠单抗耐药的优先级仍有待说服。总体而言，仍然缺乏用于预测GC治疗反应的综合分子景观。

已经提出了几种分子分类来将分子模式与临床特征联系起来。根据MAGIC试验，高MSI与仅接受手术治疗的患者的阳性预后作用相关，而对围手术期表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶化疗治疗的患者的预后不良作用不同。然而，没有关于MSIGC患者接受一线化疗和靶向治疗（如XELOX、DOS和抗HER2治疗）结果的系统数据报道。

蛋白质被视为“生命的执行者”，可以在蛋白质水平上深入了解疾病，并可能弥合研究与临床实践之间的差距。在这里，着手通过全面的蛋白质组学分析来研究对GC一线疗法（DOS、XELOX和基于抗HER2的疗法）的反应。收集了来自206名未接受过治疗的GC患者的活检肿瘤FFPE样本，并构建了一个涵盖三个临床治疗亚组的GC队列，包括DOS亚组（44名接受DOS治疗的患者）、XELOX亚组（70名接受XELOX治疗的患者）和HER2亚组（71名接受抗HER2治疗的患者）。蛋白质组学聚类导致四种具有不同功能的GC分子亚型，这些亚型显示出与药物反应和临床结果的关联。在其他独立的GC队列中验证了GC亚型及其预后差异。发现MSI-sig高状态的GC患者对DOS反应敏感，但对XELOX治疗没有反应。生物信息学分析显示，与非敏感组相比，DOS敏感组的T细胞受体信号传导和CD8+Tcm加重，而对XELOX治疗的反应则相反。

进一步的比较分析表明，具有高TCR信号的患者不太可能从XELOX中受益，而是联合基于抗HER2的治疗；而ECM和下游PI3K-AKT通路的激活会削弱曲妥珠单抗的抗肿瘤作用。进一步的验证实验以确认曲妥珠单抗与XELOX或PI3K-AKT抑制剂在体外的协同作用。此外，研究开发了高精度的预后模型来预测化疗反应、XELOX( N  =20)或抗HER2( N  =20)疗法。最后，验证了CTSE作为多西紫杉醇化学敏感性的细胞内在增强剂的功能，而TKTL1作为多西紫杉醇的衰减剂。

总之，本研究提出了一种全面的蛋白质组学方法，用于预测对化疗和靶向治疗的反应，并暗示其预后和治疗意义以及可能有益于临床实践的潜在调节机制。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33282-0

转自：“iNature”微信公众号

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