Nature：揭示GPCR奥秘，又一片药物研发“处女地”

研究背景 ✦

受体常被比作电灯电源开关，在正常生理状态下，受体把信号传递到细胞内，行使其生物学功能。比如在心血管系统中发挥作用的肾上腺素受体，在神经系统中发挥功能的多巴胺受体，包括人们看到颜色、嗅到气味都需要通过受体识别、传导信息才能实现。现已发现许多疾患时受体产生了变化，并证实一些疾病直接起因于受体的改变，但它究竟如何导致疾病发生，在疾病发展中又起到什么作用，尚不清楚。

位于细胞膜上的G蛋白偶联受体（GPCR）是一大类膜蛋白受体的统称，参与了很多细胞信号转导过程。在这些过程中，GPCR能结合细胞周围环境中的化学物质并激活细胞内的一系列信号通路，最终引起细胞状态的改变，并以此调控人体各类生命活动，例如免疫反应、器官发育、细胞通讯、增殖和体内平衡。因此，GPCR与众多疾病密切相关，围绕GPCR的药物研发也成为国际医药产业的竞争高地。

虽然近年来对GPCR的结构与药理学研究不断有突破性成果产生，有超过40%的上市药物通过与这些受体作用发挥疗效，但至今仍有100余种GPCR的配体和信号转导通路不明，它们被称为“孤儿受体”。这些孤儿受体相关的研究极为匮乏，而它们作为药物开发的“处女地”，是潜在的药物靶标“源泉”，为创新药物研发带来机遇。

和其他GPCR相比，黏附类受体的分子结构复杂且构成不稳定。不管是空间结构还是氨基酸序列，不同黏附类受体之间的相似性很低，虽然参与调控免疫反应、器官发育和细胞通讯等生理过程，甚至与精神分裂症、多动症和癌症等多种疾病密切相关，但与之相关的研究仍处于非常初期的阶段：黏附类GPCR（aGPCRs）的几乎所有成员（约33种）都是配体未知和功能不明的孤儿受体。

ADGRD1和ADGRF1作为两种黏附类受体，被发现是多种癌症的致癌基因，但其在分子水平上如何被激活和调控，相关的作用机制仍不清楚。

黏附类受体结构示意图（来源：上海药物研究所）

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研究成果

2022年4月13日，中科院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组联合上海科技大学水雯箐研究组于Nature（IF 69.504）在线发表“Structural basis of tethered agonism of the adhesion GPCRs ADGRD1 and ADGRF1”研究论文，成功解析两种黏附类GPCR（ADGRD1和ADGRF1）分别与G蛋白结合的复合物三维结构，并开展了功能相关性研究，首次阐明这类孤儿受体自发激活的分子机制，为研究该类受体的信号转导机理和未来药物设计提供了重要依据。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04580-w

研究团队通过测定两种aGPCRs（ADGRD1和ADGRF1）分别与G蛋白结合的复合物结构，发现受体自身的一部分可作为内源性激动剂。这个充当激动剂的部分是位于受体胞外结构域和跨膜结构域之间的一段多肽（包含约20个氨基酸），被称为“stalk”。该区段通过与受体跨膜结构域作用，导致跨膜螺旋发生构象变化，从而激活受体，使其与G蛋白结合。虽然ADGRD1和ADGRD1的氨基酸序列相似性很低，但这些相互作用在 ADGRD1 和 ADGRF1 中大多是保守的，表明 aGPCR 家族的成员共享一个共同的stalk-TMD相互作用模式。这种受体自发激活方式从未在其它类型GPCR中被发现，充分体现了黏附类受体信号转导机制的独特性。

stalk-TMD相互作用模式

aGPCRs结构对比图

以往人们普遍认为黏附类受体发生自剪切有利于gain结构域释放stalk，从而促进受体自激活。然而，该研究团队在自身蛋白水解缺陷型 ADGRF1 的结构中观察到类似的stalk结合模式，支持不依赖切割的受体激活方式，说明自剪切对于stalk释放和受体自激活不是必需的。

进一步分析发现，不同跨膜螺旋中的氨基酸凭借彼此间的相互作用形成一系列作用力核心，这些级联的相互作用核心促进了stalk诱导的受体激活，这些核心在位置上是保守的，但在这两个 aGPCRs 中显示出序列可变性。

ADGRD1和ADGRF1的信号级联传导

此外，团队在ADGRF1与G蛋白的复合物结构中发现一种天然脂分子（质谱与组学技术鉴定该脂分子的结构为溶血磷脂胆碱（LPC）），其通过与ADGRF1胞内区域内一特定位点相结合，稳定该区域的构象，从而促进受体激活。这是首次发现细胞膜的脂质成分LPC与GPCR结合并对受体功能发挥调控作用，极大地拓展了人们对GPCR功能调控机制的认识。

该研究深入分析了aGPCRs的激活机制和相关结构，为理解aGPCRs的结构与功能关系提供了重要信息，充分体现aGPCRs信号转导和调控机制的独特性、复杂性和多样性，为研究大量结构、功能未知的孤儿受体提供了新思路，也为后续的功能研究和药物研发提供了新线索。

研究亮点 ✦

1. ADGRD1 和 ADGRF1 的激活由stalk-TMD之间的广泛相互作用引发

2. ADGRD1 和 ADGRF1 的激活由级联的螺旋间相互作用核心促进

3. ADGRF1的激活由特异性结合受体胞内区域的脂质分子调节

4. 提出研究孤儿受体的新思路，为GPCR 信号传导的研究及其相关药物研发开辟了新方向

转自：“学术查”微信公众号

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