南方医科大揭示扁蒴藤素选择性自噬抑制AIM2炎症小体以减轻肌腱病

【写在前面】：本期推荐的是由南方医科大学粤北人民医院博士后创新实践基地；南方医科大学基础医学院免疫学系；广东省单细胞技术与应用重点实验室，南方医科大学；南方医科大学附属第五医院关节外科等研究团队合作近期发表于Autophagy (IF13.3）的一篇文章，揭示扁蒴藤素选择性自噬调节AIM2-PYCARD/ASC稳定性来抑制AIM2炎症小体以减轻腱病。

【题目及作者信息】

Pristimerin suppresses AIM2 inflammasome by modulating AIM2-PYCARD/ASC stability via selective autophagy to alleviate tendinopathy

【摘要】（阅读原文为主）

细胞自噬/自噬在调节细胞稳态中发挥重要作用，并影响退行性疾病的发病机制。肌腱病的特点是肌腱变性和炎症。然而，人们对选择性自噬在腱病中的作用知之甚少。在这里，我们发现扁蒴藤素（PM），一种醌甲基三萜类化合物，在治疗腱病方面比一线药物吲哚美辛更有效。PM通过PYCARD/ASC依赖性方式促进AIM2的自噬降解，抑制AIM2炎症小体，并在腱病期间减轻炎症。一项机制研究表明，PM在K158/161增强了PYCARD/ASC的K63连接的泛素链，这是SQSTM1/p62介导的AIM2-PYCARD/ASC-复合物自噬降解的识别信号。我们进一步鉴定，PM通过Michael受体结合去泛素酶USP50的Cys53位点，并阻断USP50与PYCARD/ASC的结合，从而减少USP50介导的PYCARD/ASCK63连接的泛素链的切割。最后，体内PM治疗在缓解腱病方面产生了与炎症小体缺乏症相当的效果。总之，这些发现表明，PM通过SQSTM1/p62介导的选择性自噬降解调节AIM2-PYCARD/ASC稳定性，从而减轻腱病的进展，从而为腱病提供了一种有前途的基于自噬的治疗方法。

图文摘要

【前言】

巨噬/自噬是一种高度保守的细胞分解代谢过程，涉及细胞质蛋白质或细胞器的吞噬作用。这些细胞成分与溶酶体融合形成自溶体，随后进行降解。自噬在细胞生理学中起着至关重要的作用，可以适应饥饿、缺氧和感染等代谢应激，并参与许多疾病，包括癌症、神经系统疾病和肌肉骨骼退行性疾病。肌腱病是一种由肌腱创伤或慢性过度负荷引起的肌肉骨骼退行性疾病，主要发生在职业运动员、体育爱好者和老年人身上。越来越多的证据表明，自噬在腱病的进展中起着重要的调节作用。自噬可以减少氧化应激对肌腱干细胞的损伤，减轻肌腱疾病的进展。据报道，雷帕霉素诱导的自噬可抑制肌腱纤维化。此外，适度诱导自噬可减轻肌腱干细胞的凋亡和钙化。然而，过度的自噬会导致肌腱细胞的自噬死亡。因此，自噬在肌腱疾病中起着双重调节作用。同时，当通过多种货物受体递送底物时，自噬可能具有高度选择性，包括SQSTM1/p62、CALCO2/NDP52、OPTN和NBR1，但在腱病过程中对自噬的精确和选择性调节在很大程度上仍然难以捉摸。

扁蒴藤素（PM），一种醌甲基三萜类化合物，具有广谱药理作用，主要用于治疗肿瘤。在这里，我们确定PM是一种新的、有前途的治疗腱病的药物，它比临床一线药物吲哚美辛（IND）具有更好的治疗效果。PM通过抑制AIM2炎症小体，有效促进肌腱愈合，提高生物力学强度，缓解跟腱炎症。在腱病的炎症过程中，PM竞争性结合去泛素酶USP50，以减少PYCARD/ASC在K158/161处K63连接的泛素链的切割，并促进货物受体SQSTM1/p62介导的AIM2-PYCARD/ASC-复合物的选择性自噬降解，从而减轻腱病的炎性过程。我们进一步表明，PM通过其Michael受体结合USP50的Cys53以阻断USP50和PYCARD/ASC的结合。最后，体内PM治疗在缓解腱病方面产生了与炎症小体信号缺乏类似的效果。总之，我们的研究结果确定PM是一种潜在的用于腱病患者的基于自噬的药物，并为炎症小体信号传导和选择性自噬在腱病进展中的相互作用提供了见解。

【结果部分】

1.PM促进腱病的肌腱发生。

2.PM抑制体内AIM2炎症小体的激活。

3.PM通过自噬-溶酶体途径抑制AIM2炎症小体的激活。

4.PM通过PYCARD依赖性途径促进AIM2蛋白的降。

5.PM通过促进PYCARD在K158/161的K63连接的泛素化来增强PYCARD和SQSTM1之间的相互作用。

6.PM通过抑制USP50与PYCARD的结合来维持PYCARD K63连接的泛素化。

7.PM通过Michael受体反应在Cys53与USP50相互作用。

8.CASP1缺乏消除了PM对小鼠腱病的抑制作。

【结论与讨论】

总的来说，PM被认为是一种潜在的缓解腱病的药物。此外，我们发现PM抑制肌腱病中AIM2炎症小体的激活。从机制上讲，PM干扰USP50和PYCARD的组合，抑制PYCARD K63连接的泛素化的切割，并增加AIM2-PYCARD复合物的自噬降解，从而降低腱病中IL1B的表达（图8M）。因此，我们的数据揭示了PM通过泛素介导的自噬降解调节AIM2炎症小体的新机制，为治疗腱病和其他炎症性疾病提供了潜在的药理学策略。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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