Science子刊 | 突破！同济大学陈昶等多团队合作开发生物工程气管样结构，可提高兔气管缺损模型的存活率

一种实用的设计气管样结构的策略，可以用来修复或替换受损或受伤的气管，这是一个尚未满足的需求。

2023年9月20日，同济大学陈昶、佘云浪、Sun Weiyan及浙江大学贺永共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“A bioengineered trachea-like structure improves survival in a rabbit tracheal defect model”的研究论文，用三维打印的聚己内酯(PCL)纤维和兔软骨细胞制备了生物工程软骨(BC)环。由软骨细胞分泌的细胞外基质(ECM)与PCL纤维结合形成“混凝土-钢筋结构”，ECM沿着PCL纤维沉积，形成类似于天然软骨的网格。然后制作PCL纤维-水凝胶环，并与BC环交替堆叠在硅胶管上。

这种气管样结构在兔体内异位移植4周后血管化。血管化的生物工程气管样结构在切除一段气管后，通过端到端吻合术原位移植到天然兔气管上。该生物工程气管样结构表现出与天然兔气管相似的力学性能和环间的跨壁血管生成。移植兔8周存活率为83.3%，呼吸率与术前相近。这种生物工程气管样结构可能具有治疗气管狭窄和其他气管损伤的潜力。

肿瘤、外伤和先天性疾病导致气管狭窄，影响气道功能。气管切除端端吻合是治疗气道狭窄最有效的方法。不幸的是，对于需要延长气管切除的患者，吻合口的张力往往导致危及生命的并发症，如吻合口瘘和气管破裂。因此，迫切需要开发一种实用的气管重建策略，以提高患者的生存率和生活质量。组织工程是一个很有前途的领域，通过生物材料的生物调控来产生功能性组织和器官，有可能用于重建气管。

天然气管是一个管状器官，包含许多软骨环，提供外侧机械支持以维持气管通气。血管网络穿过软骨环之间的空间，使软骨细胞和腔内组织的营养物质得以运输。此外，气管由环组成，在弯曲时表现出出色的灵活性，这使得气管能够适应头部和颈部的运动。基于这些解剖特征，提出了一种基于环的气管重建策略。工程软骨环交替堆叠形成管状结构，进行异位血管化，用于气管重建。

与其他气管重建策略相比，基于环的气管重建策略具有更好的灵活性和营养供应。然而，在工程环基气管准备好用于临床应用之前，需要克服几个挑战。首先，生物工程气管应该可靠地抵抗侧压以保持开放，这取决于软骨的支持，因此工程软骨环必须具有与天然软骨相似的机械强度。此外，加速软骨环间隙的血管生成，特别是跨壁方向的血管生成至关重要，这可以确保软骨细胞和腔内组织的长期存活。此外，异体移植物植入后，免疫反应不可避免，因此重建气管周围的免疫微环境是一个重要的考虑因素。这种微环境与几个与气管再狭窄相关的关键因素密切相关，如成纤维细胞增殖。一个实用的气管重建策略，加强软骨环，加速跨壁血管生成，和有利的免疫微环境仍然是一个未满足的需求。

PCL纤维网络的制作与表征（图源自Science Translational Medicine ）

熔融电纺丝书写技术(MEW)是一种新兴的高分辨率制造技术，它结合了增材制造和溶液静电纺丝的优势，使构建三维(3D)打印光纤网络成为可能。与静电纺丝相比，MEW减小了接收距离和工作电压，使带电射流沿一条直线到达接收装置。同时，结合精确的三维运动平台，MEW可以有效地控制纤维的沉积位置，从而获得微米级纤维直径的有序纤维图案结构。此外，MEW不使用溶剂，也不会留下影响生物活性的物质残留，特别适合生产生物材料。

该研究使用MEW，开发了增强的软骨环作为构建气管样结构的基本构建块。这些生物工程软骨(BC)环是由3D打印的聚己内酯(PCL)纤维和兔软骨细胞制成的。在这些BC环中，PCL纤维被排列成模拟气管的天然胶原纤维网络。直径与细胞相似的PCL纤维网络可以影响新分泌的细胞外基质(ECM)的沉积模式，使软骨细胞能够产生纤维网格网络，这是天然软骨的生物力学基础。PCL纤维网络与新分泌的软骨ECM结合，形成具有协同机械加固作用的“混凝土-钢筋”结构。这种设计保证了BC环的机械强度。

为了促进跨壁血管生成和调节免疫反应，该研究设计了PCL纤维-水凝胶环，由3D打印PCL纤维和明胶甲基丙烯酰胺(GelMA)制成，GelMA是一种具有良好生物相容性和高水环境的水凝胶，适合组织再生。在纤维-水凝胶环中，PCL纤维网络的排列方向垂直于重建气管的长轴。鉴于PCL纤维网络为细胞迁移提供了粘附表面，它们可以加速天然内皮细胞和炎症细胞的跨壁迁移。此外，MEW可以在微米尺度上精确确定PCL纤维网络的物理结构，表明其具有控制细胞形态和机械应力的潜力，并进一步促进内皮细胞分化和调节巨噬细胞极化以进行组织修复。

该研究将BC环和PCL纤维水凝胶环交替堆叠在兔异位移植(靠近气管)后进行血管化的硅胶管上，构建了气管样结构。然后将血管化的生物工程气管样结构端到端与天然兔气管吻合，以修复切除2厘米天然气管段引起的缺损。移植兔8周存活率为83.3%，呼吸率与术前相近。这种生物工程气管样结构可能具有治疗气管狭窄和其他气管损伤的潜力。

参考消息：

https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.abo4272

转自：“iNature”微信公众号

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