Cancer Cell | 上海交通大学王慧/刘宁宁等发现肿瘤内真菌组通过髓源性抑制细胞促进肺癌进展

尽管多态微生物组已经成为癌症的标志，但人们对肿瘤内真菌组作为活微生物在癌症进展中的作用知之甚少。

2023年9月21日，上海交通大学王慧、刘宁宁、同济大学张鹏、中国科学院上海免疫与感染研究所陈昌斌共同通讯在Cancer Cell（IF=50）在线发表题为“The intratumor mycobiome promotes lung cancer progression via myeloid-derived suppressor cells”的研究论文，该研究利用真菌富集的DNA提取和深度鸟枪法宏基因组测序，在肺腺癌(LUAD)患者中鉴定了富集的肿瘤聚多曲霉。

通过三种不同的同基因肺癌小鼠模型，发现聚多曲霉通过IL-1β介导的MDSCs的扩增和激活促进肺肿瘤的进展，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞的活性和PD-1+ CD8+ T细胞的积累。这是通过β-葡聚糖/Dectin-1/CARD9途径分泌IL-1β介导的。对人类样本的分析证实，富含聚多曲霉与免疫抑制和患者预后差有关。该研究表明，尽管肿瘤内真菌组的生物量很低，但它促进了肺癌的进展，并且可以在菌株水平上靶向改善LUAD患者的预后。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，估计每年造成180万人死亡，其中肺腺癌(LUAD)是主要的病理实体。越来越多的人认识到，多态微生物组作为癌症的标志，对肿瘤的进展和抗癌治疗的反应有着深远的影响。虽然肠道微生物群一直处于研究的前沿，但多种肿瘤与微生物群共存，导致全球复杂性和构成。具体来说，肺部细菌菌群失调与肺癌的发生和发展有关。此外，肿瘤组织中的真菌菌群(mycobiota)可激活宿主C3补体级联，驱动IL-33分泌和2型免疫，促进胰腺肿瘤的发生。值得注意的是，最近的研究揭示了35种癌症类型的肿瘤内真菌组。与肠道微生物组相似，肿瘤内真菌组最近在诊断和预后方面受到越来越多的关注。然而，这些研究大多没有从肿瘤组织中分离出活微生物并建立因果关系。

免疫抑制肿瘤微环境(TME)具有显著的异质性，是肿瘤进展的关键促进因子。免疫抑制性TME的主要成分，如髓源性抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞(Treg)，可以在肿瘤发展、转移和治疗抵抗过程中减弱免疫反应。MDSCs包括多形核MDSCs (PMN-MDSCs)和单核MDSCs (M-MDSCs)，它们通过产生高水平的精氨酸酶1 (ARG1)、活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)来抑制T细胞的增殖和活化，从而促进肿瘤血管生成。巨噬细胞分为两种不同的极化状态。M1样巨噬细胞具有抗肿瘤活性，而M2样细胞具有致瘤性和免疫抑制特性。它们表达ARG1，其作用是加工和消耗l -精氨酸，这是T细胞功能的一个重要过程Tregs可以诱导免疫抑制表型，促进肿瘤进展。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

然而，尽管“多态微生物组”被认为是癌症的一个新兴标志，但TME的驱动机制尚未得到系统的研究。真菌组可以调节宿主的免疫反应，这在炎症性疾病和肿瘤进展中具有重要意义。包括树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤T细胞在内的免疫细胞通过它们的模式识别受体识别真菌细胞壁的碳水化合物成分，如β-葡聚糖或甘露聚糖，从而形成抵抗真菌感染的第一道防线肠道吞噬细胞通过caspase募集结构域蛋白9 (CARD9)、Dectin-1和TH17细胞通路的其他蛋白响应真菌感染或波动共生。特别是CARD9在真菌免疫和肿瘤发生中的作用越来越被认识到。

该研究探索了LUAD的肿瘤内真菌组，并提供了肿瘤驻留活真菌促进肿瘤作用的机制见解。研究表明，尽管肿瘤内真菌组的生物量很低，但在刺激免疫抑制的TME中发挥重要作用，从而促进肺肿瘤的进展，并与不良的患者预后相关。总之，该研究不仅支持将真菌纳入更新的癌症微生物组“标志”，而且还可能作为肺癌的潜在预后标志物和治疗靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00288-X

转自：“iNature”微信公众号

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