Nat Rev Genet | 明国莉团队发表人类大脑发育的遗传学的综述

人类的大脑发育是通过精确的时空遗传控制实现的，其机制在很大程度上仍然难以捉摸。最近，基于人类干细胞建模的技术进步与基因组编辑的整合已经成为一个强大的平台，可以直接在人类系统中建立基因型和表型之间的因果联系。

2023年7月28日，美国宾夕法尼亚大学明国莉团队在Nature Reviews Genetics（IF=43）在线发表题为“Genetics of human brain development”的综述论文，该文通过进化专门化和神经发育障碍的视角回顾了目前人们对人脑发育每个关键步骤的复杂遗传调控的了解，并强调了使用人类干细胞衍生的2D培养和3D脑类器官来研究人类富集的特征和疾病机制。该综述还讨论了整合新技术以揭示人类大脑发育和疾病的遗传结构的机遇和挑战。

人类大脑的发育遵循由基因蓝图驱动的连续的、精心安排的细胞和分子步骤，以构建一个能够完成复杂的高级计算任务的器官，如认知、记忆、情感、语言和行为。许多大脑发育过程在哺乳动物中是保守的，通过使用经典动物模型的功能研究，在理解它们共同的遗传基础方面取得了巨大进展。然而，进化也导致了许多物种特有的特征，这些特征可能使人类独有的高级大脑功能成为可能。例如，尽管小鼠模型有助于建立许多小头症相关基因的遗传因果关系，但许多小鼠突变体并不能完全再现在人类患者中观察到的急剧缩小的大脑大小。这些与物种相关的差异对依赖动物模型来解开分子、细胞、解剖或电路复杂性或预测人类治疗反应构成了重大挑战;因此，需要基于人类细胞的方法来捕捉不同的、人类特有的特征。

跨物种比较基因组学提供了关于人类大脑发育特征的遗传线索，这些特征可能有助于大脑体积和复杂性的显著扩大。此外，关键发育步骤中断的神经和精神疾病通过将疾病特征与其遗传病因联系起来，为研究人类大脑发育的遗传学提供了另一个视角。由于高质量的神经典型和病理人脑标本的可用性增加，分子检测技术和全基因组关联研究(GWAS)的快速发展导致了大量的“组学”数据集，提供了人脑发育(病理)生理学的分子表征。然而，尽管统计能力越来越强，这些分析只提供了特定基因在人类大脑发育中的作用的相关证据，这需要在基于人类细胞的模型中进一步进行功能验证。随着基因组编辑技术的进步，最近建立的基于人类多能干细胞(hPS细胞)的模型已经成为研究人类大脑发育过程中基因型-表型因果关系的前所未有的平台，在分子、细胞和解剖水平上精确定位细胞类型特异性遗传调控。

目前和未来研究人类大脑发育遗传学的方法（图源自Nature Reviews Genetics ）

该综述首先总结了人们目前对人类大脑发育关键步骤的理解，突出了人类丰富的特征，并以皮层为例。接下来，描述了由于进化、与神经发育和神经精神疾病相关的风险基因或环境暴露的影响而导致的整体神经发育景观的改变如何促进人们对人类大脑发育过程的遗传控制的理解。重点介绍了最近发现的调节皮质发育的致病遗传机制和基于hPS细胞的新兴平台上人类富集的细胞和分子特征，并列举了一些例子来说明这些研究如何促进人们对人类大脑发育遗传学的了解。

该综述阐明了实现基于hPS细胞的模型的机遇和挑战，以确定在大脑进化、功能和功能障碍中负责人类特异性特征的致病变异。最后，该综述讨论了基于hPS细胞的模型与体内动物模型和其他技术的整合如何能够彻底改变人们的研究范式，以细胞类型特异性，脑区域特异性，发育阶段特异性和物种特异性的方式确定人类大脑发育和疾病之间的致病遗传联系，以帮助开发各种发展性大脑疾病的治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41576-023-00626-5

转自：“iNature”微信公众号

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