Nature | 中国科学院薛愿超团队揭示基因组重复序列Alu调控转录新机制

增强子通过与远程启动子结合来决定基因的时空表达程序。然而，增强子如何找到它们的同源启动子仍是未知的。最近开发了一种RNA原位构象测序技术，利用成对相互作用的增强子RNA和启动子衍生的非编码RNA来鉴定增强子-启动子的连通性。

2023年7月12日，中国科学院生物物理研究所薛愿超团队在Nature 在线发表题为“Complementary Alu sequences mediate enhancer–promoter selectivity”的研究论文，该研究应用这项技术在另外六个细胞系中生成高置信度的增强子-启动子RNA相互作用图谱。利用这些图谱，该研究发现37.9%的增强子-启动子RNA相互作用位点与Alu序列重叠。这些成对相互作用的Alu和非Alu RNA序列往往是互补的，并可能形成双链。

敲除Alu元件会破坏增强子-启动子环，而Alu插入或CRISPR–dCasRx介导的Alu连接到不受调节的启动子RNA上可以创建新的同源增强子环。将535,404个非编码风险变异映射回增强子-启动子RNA相互作用图谱，使研究人员能够构建用于解释其分子功能的变异-功能图谱，包括11,677个Alu元件中的15,318个缺失或插入，影响6,497个蛋白质编码基因。该研究进一步证明，PTK2增强子上的多态Alu插入可以促进肿瘤的发生。总之，该研究揭示了确定增强子-启动子配对特异性的原则，并提供了将非编码风险变异与其分子功能联系起来的框架。

增强子倾向于绕过最近的基因，并在很远的距离接触启动子。作为现代生物学中的一个重大挑战，增强子如何在核空间中找到它们的同源启动子仍不清楚。此外，全基因组关联研究(GWAS)表明，大约90%的疾病相关变异位于非编码区，特别是在各种癌症的增强子和启动子上。解释这些风险变异的分子功能已被证明是具有挑战性的，准确地将它们分配到增强子-启动子连接网络可能有助于实现这一目标。

从概念上不同于基于DNA接近度的策略，研究人员最近开发了一种RNA原位构象测序(RIC-seq)技术，用于鉴定HeLa细胞中增强子-启动子的连通性，使用它们的成对相互作用增强子RNA (eRNA)和启动子上游反义RNA (uaRNA；也被称为启动子上游转录本(PROMPTs))。该研究应用RIC-seq技术在另外六个细胞系中构建了高分辨率的增强子-启动子RNA相互作用(EPRI)图谱，这些细胞系代表了三个不同的胚层。利用这些图谱，该研究发现37.9%的增强子-启动子RNA相互作用位点与Alu序列重叠。这些成对相互作用的Alu和非Alu RNA序列往往是互补的，并可能形成双链。

“增强子-启动子互作图谱”以及“突变-功能图谱”构建

敲除Alu元件会破坏增强子-启动子环，而Alu插入或CRISPR–dCasRx介导的Alu连接到不受调节的启动子RNA上可以创建新的同源增强子环。将535,404个非编码风险变异映射回增强子-启动子RNA相互作用图谱，使研究人员能够构建用于解释其分子功能的变异-功能图谱，包括11,677个Alu元件中的15,318个缺失或插入，影响6,497个蛋白质编码基因。该研究进一步证明，PTK2增强子上的多态Alu插入可以促进肿瘤的发生。

总之，该研究工作在新的层面上揭示了增强子-启动子配对选择特异性的原则，并系统的将非编码风险变异与其分子功能联系起来，为我们深入理解基因表达调控的分子机制以及疾病发生发展提供了新的视角。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06323-x

转自：“iNature”微信公众号

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