Cell Metabolism | 怎么也控制不住！越胖就越想吃的原因被发现了

弓形核(ARC)中的神经肽Y (NPY)被认为是最重要的摄食调节因子之一。然而，NPY如何促进肥胖条件下的进食尚不清楚。

2023年5月17日，圣文森特医院Herbert Herzog和Lei Zhang团队在Cell Metabolism（IF=31）在线发表了题为“Agrp-negative arcuate NPY neurons drive feeding under positive energy balance via altering leptin responsiveness in POMC neurons”的研究论文，该研究发现，高脂肪饮食(HFD)或遗传性肥胖瘦素受体缺陷小鼠诱导的正能量平衡，导致NPY2R表达升高，特别是在propropiomanocortin (POMC)神经元上，这也改变了瘦素反应性。

Circuit mapping鉴定出一个ARC agouti相关肽(AGRP)阴性的NPY神经元亚群，可以控制这些表达NPY2R的POMC神经元。这种新发现的电路的激活强烈地驱动摄食，而光遗传抑制则减少摄食。与此一致的是，POMC神经元上缺乏NPY2R会导致食物摄入量减少和脂肪量减少。这表明在能量过剩条件下，当ARC NPY水平普遍下降时，POMC神经元上的高亲和力NPY2R仍然能够通过主要由AGRP阴性NPY神经元释放的NPY驱动食物摄入并促进肥胖发展。

大脑的下丘脑区域已经发展出一个复杂的神经元调节网络来协调控制摄食和能量稳态。这个系统有能力感知体内储存的能量，并调整食物摄入和燃料消耗，使体温和体重在一段时间内保持合理的恒定。在负能量平衡的条件下，下丘脑回路启动了各种各样的动作，这些动作开启了能量保存通路，从而减少了能量消耗(EE)。同样，觅食和食物摄取途径也受到强烈刺激。这些过程的首要调节者是下丘脑内的神经肽Y (NPY)神经元。具体来说，弓状核(ARC)中的NPY受到负能量平衡的强烈上调，长期向ARC中添加NPY并与自由获取食物相结合，会引发进食的强烈增加和EE的减少，最终导致肥胖的发展。在正能量平衡条件下，ARC NPY水平降低，但矛盾的是，由于未知的原因，这些较低的NPY含量似乎仍然能够驱动进食。

多年来，人们对摄食行为的控制有了许多新的认识。NPY/AGRP神经元与大脑中大量不同的靶核相连的事实也表明，NPY/AGRP神经元亚群可能存在，专门控制特定的生理过程，并不是所有的NPY/AGRP神经元都具有相同的功能。重要的是，单细胞测序等新技术已经揭示了POMC/CART以及NPY/AGRP神经元群体中相当大的异质性，表明这些厌氧和厌氧作用神经元的亚群确实存在，可能具有不同的专门功能。

高能量饮食下，NPY-NPY2R介导的食物摄入（图源自Cell Metabolism ）

由于NPY在中枢神经系统中广泛表达，但与之共表达的AGRP仅限于ARC中的神经元，因此几乎所有研究摄食和能量稳态控制的研究都使用采用AGRP - CRE驱动系的基因修饰技术来获得ARC NPY功能的数据。然而，使用这种方法通过特异性激活AGRP神经元中的白喉毒素来消融所有的NPY/AGRP神经元，结果显示在这些小鼠的ARC中仍有大量的NPY阳性神经元，这表明该核中的一些NPY神经元可能缺乏AGRP。因此，从AGRP - CRE生成的模型中获得的结果可能错过或忽略了这些其他ARC NPY神经元的贡献。重要的是，仅来自AGRP神经元的NPY缺乏导致轻度肥胖表型，与进食和呼吸商(RQ)增加相关，RQ在正能量平衡下保持升高。有趣的是，这些小鼠ARC中的NYP受体表达谱也发生了变化，在POMC神经元中主要观察到Npy2r表达显著上调，这表明在这种情况下，NPY驱动的摄食控制机制发生了改变。

该研究旨在确定AGRP-ARC NPY神经元群体对摄食行为和能量稳态控制的不同方面的具体功能贡献，并探讨正能量平衡下NPY水平改变促进摄食的潜在机制驱动因素。为此，该研究利用多种转基因小鼠模型和综合表型模式，利用内含子重组酶位点组合靶向(intronic recombinase sites，组合靶向)、设计药物特异性激活的化学遗传设计受体(chemogenetic designer receptor, DREADD)、光遗传操作以及翻译核糖体亲和纯化(TRAP) RNA-seq分析来解读它们的具体作用。这些研究表明，在基线条件下，来自AGRP阳性神经元的NPY主要通过低亲和力的突触后NPY1R/NPY5R信号传导来控制进食和能量稳态。然而，在长时间能量过剩的情况下，如肥胖，进食主要由来自AGRP阴性NPY神经元的NPY驱动，优先通过位于POMC神经元上的高亲和力NPY2R信号传导。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00177-8#%20

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！